El plegamiento incorrecto grave del ADN y el silenciamiento de genes están relacionados con el tejido sináptico y conectivo vinculado al síndrome de X frágil.
Investigadores de la Universidad de Pennsylvania revelan que la mutación responsable del síndrome del X frágil altera la expresión de diferentes genes relacionados con la función nerviosa y la integridad del tejido conectivo. También muestran una estrategia para restaurar la expresión de estos genes, mediante edición genómica.
El síndrome del X frágil es un trastorno genético que afecta al cromosoma X. Produce problemas en el desarrollo, en el aprendizaje y deterioro cognitivo. Este síndrome representa la causa más frecuente de discapacidad intelectual hereditaria y afecta con mayor frecuencia y gravedad a los hombres.. Aunque no tiene cura, existen diferentes aproximaciones terapéuticas.
Este síndrome está causado por una alteración en el gen FMR1, que codifica para la proteína FMRP (ribonucleoproteína mensajera del X frágil), la cual regula la síntesis de proteínas y otras rutas de señalización en las células nerviosas.
La alteración es producida por una mutación denominada “expansión repetida”, la cual indica la repetición de una secuencia de ADN que se vuelve larga e inestable. En este caso, la expansión de nucleótidos en la región del gen FMR1 de una persona sana son 40 repeticiones del trinucleótido CGG. Pero según el grado de afección de la enfermedad se puede encontrar entre 60 y 200, siendo este último el más grave. Esta anomalía desencadena una respuesta defensiva de la célula, silenciando a FMR1 y FMRP .
El estudio en animales pequeños impedía ver la expansión de ADN, por lo que estos estudios recientes tienen implicaciones para las futuras estrategias de tratamiento del síndrome X frágil y ponen en relieve los posibles mecanismos que contribuyen a la inestabilidad del genoma que pueden subyacer a otras enfermedades también.
Inactivación de la cromatina e inestabilidad genómica
Los estudios de esta universidad se centraron en estudiar con detenimiento el impacto de la expansión del ADN en la enfermedad mediante técnicas avanzadas de secuenciación e imágenes. A partir de células de pacientes, tejidos muertos y diversos tipos celulares, los investigadores han encontrado evidencias de que el cambio de conformación del ADN que genera la expansión CGG altera la funcionalidad del genoma más allá de FMR1, todo debido a la metilación y heterocromatización.
Los investigadores descubrieron que grandes franjas de múltiples cromosomas en muestras de pacientes con FXS que incluyen la repetición CGG, están marcadas con la heterocromatina silenciadora. Estos dominios de heterocromatina se denomina BREACHes: balizas de expansión repetida, anclaje y contacto con heterocromatina.
Las BREACH se unen en grupos que entran en contacto físico en el núcleo y silencian genes implicados en las conexiones sinápticas de las neuronas, junto con genes vinculados a la integridad del tejido conectivo, como la piel y las articulaciones.
Las alteraciones producen un mal plegamiento de la cromatina de las regiones adyacentes a FMR1 y el acercamiento físico entre la región FMR1 y las de otros cromosomas también inactivados en pacientes con la enfermedad.
Como consecuencia de todo esto, se silencia la expresión de numerosos genes implicados en la plasticidad sináptica, la adhesión neural, desarrollo testicular.
Conclusiones de la investigación y vías terapéuticas a explorar
Este estudio ha demostrado que esta enfermedad va más allá de un trastorno monogenético, en el que es afectado un gen, sino que intervienen otros mecanismos que afectan a la conformación y función de otras regiones cromosómicas.
Se están buscando diferentes vías de acción terapéutica. Entre ellas queda pendiente el estudio de los genes de otros cromosomas cuya expresión se ve alterada, siendo estos posibles dianas de los tratamientos.
Los investigadores probaron si la repetición estaba relacionada con las BREACHes mediante el uso de técnicas como CRISPR-Cas, con el objetivo de reducir la longitud de la expansión.
Gracias a esto, acortaron la expansión de CGG a longitudes menores (100-190). Esto condujo a muchas de las franjas de heterocromatina silenciadoras a invertirse y por ende, a muchos de los cromosomas a desconectarse de FMR1. De esta forma, FMR1 no interactuaba con otras regiones envitando así que se silenciaran. Los experimentos del equipo demostraron que los genes originalmente silenciados por BREACH se reexpresaron en células FXS con la repetición CGG acortada por CRISPR.
Los investigadores establecieron como estrategia ambiciosa el reducir la expansión excesiva de las repeticiones de CGG en un momento del desarrollo para prevenir o mitigar los efectos del silenciamiento de la heterocromatina. Para explorar esta posibilidad sería necesario equilibrar cuidadosamente los efectos positivos de la reactivación de genes importantes con el papel protector que tiene la heterocromatina contra la inestabilidad del genoma repetitivo.
Ejemplos de otros trastornos potencialmente afectados por estos hallazgos incluyen la enfermedad de Huntington y la esclerosis lateral amiotrófica (enfermedad de Lou Gehrig), que son miembros de la misma clase de trastornos de expansión repetida que el FXS.
Los resultados sugieren que es posible que en el futuro se descubra que las BREACHes tienen un impacto más amplio en el silenciamiento de genes en otras enfermedades con inestabilidad genómica, incluidos ciertos cánceres y otros trastornos de expansión repetida.
Bibliografía
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https://www.pennmedicine.org/news/news-releases/2023/december/penn-researchers-uncover-unexpected-molecular-pattern-in-fxs?_ga=2.221693851.2042686726.1706718440-1714343965.1703261960
https://genotipia.com/genetica_medica_news/nuevo-mecanismo-genes-sindrome-del-x-fragil/: NUEVOS MECANISMOS Y GENES IMPLICADOS EN EL SÍNDROME DEL X FRÁGIL
https://www.reproduccionasistida.org/sindrome-x-fragil/: NUEVOS MECANISMOS Y GENES IMPLICADOS EN EL SÍNDROME DEL X FRÁGIL
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