En biología sintética, los avances recientes no solo buscan modificar genes concretos, sino abordar una cuestión más fundamental: ¿qué define realmente la identidad de una célula? En este contexto, el grupo de investigación liderado por John I. Glass presenta un enfoque especialmente interesante en su artículo «Selection-free whole genome transplantation revives dead microbes«, basado en el uso del trasplante completo de genoma (whole genome transplantation, WGT).
Hasta ahora, el trasplante de genomas completos ya se había explorado, pero existía una limitación importante: la dificultad para distinguir entre una sustitución completa del genoma y eventos parciales de recombinación. Habitualmente, se emplean marcadores de selección, como genes de resistencia a antibióticos, pero este método conduce a resultados ambiguos, ya que permiten la supervivencia de células que no han sido completamente reprogramadas.
Para solucionar este problema, los autores plantean una estrategia distinta: inactivar completamente el genoma de la célula receptora antes de introducir el nuevo material genético. Utilizan mitomicina C, un agente que induce entrecruzamientos en el ADN e impide su replicación y funcionalidad, de forma que la célula queda estructuralmente intacta, pero genéticamente inactiva.
Entonces, si la célula no puede sobrevivir con su propio genoma, ¿qué ocurre cuando se introduce uno nuevo? ¿Puede «volver a activarse»?
Los investigadores utilizaron células de Mycoplasma capricolum como células receptoras e introdujeron en estas el genoma completo de Mycoplasma mycoides. Tras el trasplante, algunas células eran capaces de recuperar la actividad biológica, crecer y dividirse, todo bajo el control del nuevo genoma. Esto indica que la maquinaria celular residual puede ser reutilizada por un genoma distinto, dando lugar a una célula funcional con una nueva identidad genética.
Este avance no solo mejora la fiabilidad del trasplante completo de genoma como técnica experimental, sino que abre nuevas posibilidades. Por un lado, permite estudiar con mayor precisión cómo un genoma completo dirige el funcionamiento celular. Por otro lado, podría facilitar el desarrollo de células sintéticas diseñadas con funciones específicas, con posibles aplicaciones en biotecnología o en producción de fármacos.
Sin embargo, también es importante considerar las limitaciones de esta propuesta. Por ejemplo, este sistema se ha probado en organismos muy simples, por lo que su aplicación en células más complejas aún es incierta. Además, la eficiencia del proceso o su posible estandarización deben seguir investigándose.
Aun así, este trabajo representa un avance significativo, ya que propone un cambio de enfoque: más allá de modificar genes concretos, podríamos llegar a redefinir completamente la identidad de una célula a través de su genoma.
Referencia del artículo completo: Seidel, Z. P., Assad-Garcia, N., Paralanov, V., Wu, F., Chao, O., Strychalski, E. A., Romantseva, E., Goshia, T., Venter, J. C., & Glass, J. I. (2026). Selection-free whole genome transplantation revives dead microbes. bioRxiv (Cold Spring Harbor Laboratory). https://doi.org/10.64898/2026.03.13.711674
Desde hace años se conoce la importancia del papel que juega el genoma mitocondrial en el correcto funcionamiento de las células, así como la gravedad de las patologías derivadas de las mutaciones de este ADN, que en muchas ocasiones son mortales, como el síndrome de Leigh o la MERRF (un tipo de epilepsia mioclónica). Además, recientemente se ha estudiado una aparente relación entre trastornos neurológicos como el Alzheimer o la enfermedad de Huntington y ciertos cambios en la expresión del ADN mitocondrial (Norat et al., 2020).
Para revertir el efecto que tiene sobre el organismo un genoma mitocondrial defectuoso, se ha experimentado con tratamientos que fomentaban la proliferación de mitocondrias o que aumentaban la eficacia de la cadena respiratoria, pero ninguno de ellos fue exitoso, así que se comenzó a hipotetizar sobre el trasplante de mitocondrias sanas a organismos con mitocondrias disfuncionales. Se llevaron a cabo ensayos clínicos orientados a la recuperación tras daños neurológicos provocados por accidentes cerebrovasculares isquémicos y, aunque tuvieron éxito, uno de los retos principales fue el rechazo de mitocondrias (Zhang et al., 2023). Esto se debía a que los trasplantes se llevaban a cabo con mitocondrias que al exponerse al organismo recipiente perdían su gradiente eléctrico, provocando que las células identificasen a estos orgánulos como patogénicos y los eliminaran, haciendo difícil una sustitución de las mitocondrias defectuosas por las sanas.
Según han publicado en la revista Nature, unos científicos en China han conseguido un mayor éxito en la introducción de mitocondrias en las células recipientes, utilizando un procedimiento nuevo que evita los problemas causados por los cambios de gradiente. Este nuevo método consiste en la encapsulación de las mitocondrias dentro de membranas de glóbulos rojos, de manera que el gradiente mitocondrial queda enmascarado y no se produce rechazo (Chen et at., 2026).
Las mitocondrias encapsuladas se han aplicado sobre ratones con la enfermedad de Parkinson, y se han registrado mejoras significativas en las capacidades motoras y la actividad neuronal de los individuos tras este tratamiento. No obstante, los resultados no necesariamente apuntan hacia tratamientos en pacientes humanos de Parkinson, pues la enfermedad es simulada en los ratones mediante fármacos que no están relacionados con las causas de esta enfermedad en humanos. Aún así, este mecanismo de trasplante ha aumentando los pronósticos de tratamiento terapéutico para patologías mitocondriales, sobre todo para aquellas con efectos locales.
Referencias:
Chen E. Masked mitochondria slip into cells to treat disease in mice. Nature. 2026 Mar 19. doi: 10.1038/d41586-026-00869-2.
Norat, P., Soldozy, S., Sokolowski, J.D. et al.Mitochondrial dysfunction in neurological disorders: Exploring mitochondrial transplantation.Regen Med 5, 22 (2020). https://doi.org/10.1038/s41536-020-00107-x
Zhang, T.G., & Miao, C.Y. (2023). Mitochondrial transplantation as a promising therapy for mitochondrial diseases. Acta Pharmaceutica Sinica B. https://doi.org/10.1016/j.apsb.2022.10.008
Recientemente se notificó un grandioso avance en genética: un equipo de investigadores ha encontrado una manera de conseguir reactivar genes dañados eliminando marcas epigenéticas del ADN. Para ello, se utilizó una versión modificada de CRISPR. Este método es capaz de regular la actividad genética sin la necesidad de cortar el ADN, lo cual podría aumentar la seguridad de esta terapia génica.
El estudio fue dirigido por el investigador Henry Bell, junto con la colaboración de varios científicos de la Universidad de Nueva Gales del Sur. El trabajo fue publicado en 2025 en la revista Nature Communications. Su finalidad era comprender cómo se regula la expresión del gen de la hemoglobina fetal.
Es muy importante tener en cuenta que los genes pueden ser regulados mediante modificaciones epigenéticas (estas no cambian la secuencia del ADN, pero sí su actividad). Uno de los procesos claves es la metilación del ADN, que implica la adición de grupos metilo a regiones específicas del ADN llamadas islas CpG. Cuando estas regiones están metiladas en la región promotora de un gen, el gen a menudo se vuelve silencioso y no se expresa.
Se centraron en los genes HBG1 y HBG2, que producen γ-globina, una proteína de la hemoglobina fetal (HbF). Durante el desarrollo fetal, estos genes están activos, pero después del nacimiento se transforman en silenciosos y son reemplazados por genes de hemoglobina del adulto. La reactivación de estos ayudaría a enfermedades sanguíneas hereditarias, entre otras, la anemia falciforme o la β-talasemia, causadas por mutaciones en el gen de la β-globina.
Para ello, los investigadores utilizaron una versión modificada de CRISPR llamada dCas9, una proteína Cas9 inactiva que no corta el ADN. En lugar de escindirse, Cas-9 se une a una enzima desmetilante y es guiada a regiones específicas del genoma mediante ARN guía. De esta forma, se eliminan con detalle los grupos metilo de la región promotora del gen HBG.
Los experimentos fueron realizados en líneas de glóbulos rojos humanos (HUDEP2) y en eritroblastos derivados de células madre hematopoyéticas CD34. Cuando se elimina la metilación del promotor, los genes HBG se reactivan y comienza la producción de hemoglobina fetal. Además, cuando volvieron a agregar metilación a esta región, los genes se desactivaron nuevamente, por lo que propusieron que la metilación controla de manera directa esta expresión.
Conclusiones: el estudio informa que la metilación del ADN en el promotor del gen HBG es un mecanismo directo de silenciamiento génico. La edición epigenética mediante CRISPR podría constituir una estrategia terapéutica que reactivara la hemoglobina fetal y tratara enfermedades sanguíneas hereditarias sin modificar de manera permanente el ADN.
Referencia del artículo:
Bell, H. W., Feng, R., Shah, M., et al. Removal of promoter CpG methylation by epigenome editing reverses HBG silencing. Nature Communications, 2025. DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-025-62177-z
Se ha publicado recientemente un avance muy importante en el campo de la genética: un equipo de investigadores ha conseguido, por primera vez, eliminar el cromosoma extra que causa el Síndrome de Down en células humanas utilizando la tecnología CRISPR.
Este estudio, liderado por el científico Ryotaro Hashizume y publicado en marzo de 2026 en la revista Nature Biotechnology, supone un cambio de visión. Hasta ahora, la edición genética se centraba en corregir genes sueltos, pero actuar sobre un cromosoma completo se consideraba un reto mucho más complejo.
Para entender el proceso, hay que recordar que el Síndrome de Down aparece cuando hay tres copias del cromosoma 21 en lugar de las dos habituales. Este exceso de material genético altera el funcionamiento normal de las células. Lo que han hecho los investigadores es diseñar unas «tijeras moleculares» (el sistema CRISPR-Cas9) con la precisión suficiente para identificar y eliminar selectivamente esa tercera copia sobrante sin dañar el resto del genoma.
La investigación se ha llevado a cabo en modelos de laboratorio utilizando células madre de pacientes. Al retirar el cromosoma 21 adicional, los científicos observaron que las células recuperaban sus funciones normales, que antes estaban alteradas por esa carga genética extra. Aunque todavía es una fase experimental y no se va a aplicar de forma inmediata en pacientes, este éxito demuestra que es posible corregir alteraciones cromosómicas que antes se consideraban irreversibles.
Conclusión: este descubrimiento abre una vía para entender mejor cómo afecta la trisomía al desarrollo celular. El objetivo principal es que esto sirva para desarrollar tratamientos específicos que ayuden a mitigar problemas de salud asociados al síndrome, como las cardiopatías o el deterioro cognitivo.
Referencia del artículo: Hashizume, R., et al. Allele-specific chromosomal cleavage for the elimination of trisomy 21 in human pluripotent stem cells. Nature Biotechnology, 03/2026. DOI: https://doi.org/10.1038/s41587-026-000x
Una nueva investigación liderada desde el Instituto de Salud Carlos III (ISCIII) revela que el acortamiento de los telómeros tras un cuadro grave de COVID-19 se asocia con la aparición de secuelas respiratorias, y que esta asociación es diferente en hombres y mujeres.
El estudio, liderado desde el Centro Nacional de Microbiología del ISCIII y publicado en la revista Frontiers in Immunology, se ha llevado a cabo con la misma cohorte de pacientes que permitió, en 2024, descubrir que la COVID-19 grave genera un acortamiento de los telómeros.
Los telómeros son secuencias genéticas situadas en los extremos de los cromosomas que actúan como un ‘reloj biológico’. Su acortamiento, ligado el envejecimiento celular, se relaciona con un mayor riesgo de sufrir ciertas enfermedades. Los resultados del trabajo ahora publicado confirman que este acortamiento telomérico es un factor asociado al desarrollo de complicaciones respiratorias tras un cuadro grave de COVID-19. Además, revela que los daños respiratorios son diferentes según el género de la persona afectada.
La investigación está coordinada por las doctoras Amanda Fernández Rodríguez y María Angeles Jiménez Sousa, que pertenecen a la Unidad de Infección Viral e Inmunidad del Centro Nacional de Microbiología (CNM-ISCIII) y al Área de Enfermedades Infecciosas del Centro de Investigación Biomédica en Red (CIBER-ISCIII) del Instituto. Las investigadoras Raquel Behar Lagares y Ana Virseda Berdices son las autoras principales. El trabajo se ha realizado en colaboración con el Hospital Universitario del Tajo y el Hospital Universitario Infanta Cristina, ambos situados en Madrid.
En total, se han analizado datos clínicos de 49 personas ingresadas en la UCI por COVID-19 entre agosto de 2020 a abril de 2021, a las que se ha medido la longitud relativa de los telómeros en sangre mediante ensayos de PCR cuantitativa en tiempo real, tanto en el momento de la hospitalización como un año después del alta. Para esta segunda evaluación se ha contado con un número mayor de pacientes, 73 en total.
Las investigadoras han evaluado datos de personas ingresadas en UCI con cuadros graves que, en su mayoría, requirieron ventilación mecánica y, en muchos casos, posicionamiento en decúbito prono. Se ha estudiado la relación entre la longitud de los telómeros y dos tipos de secuelas respiratorias un año después del alta: por un lado, la enfermedad pulmonar parenquimatosa difusa (DPLD, un hallazgo radiológico sugestivo de fibrosis pulmonar) y, por otro, un conjunto de síntomas persistentes como disnea o dolor torácico.
Al cabo de un año, una parte importante de las personas participantes del estudio seguía presentando síntomas respiratorios, mientras que una proporción menor mostraba signos radiológicos compatibles con DPLD.
Los resultados revelan patrones diferentes según el género:
En las mujeres, el acortamiento telomérico a lo largo del año posterior al alta se asoció con la persistencia de síntomas respiratorios como disnea, dolor torácico, tos o expectoración, entre otros.
En los hombres, en cambio, tener telómeros más cortos al año tras el alta se relacionó de manera específica con el desarrollo de enfermedad pulmonar parenquimatosa difusa.
Conclusión: el acortamiento de los telómeros puede actuar como un biomarcador del riesgo de alteraciones respiratorias ligadas al envejecimiento, distinto en hombres y mujeres. La longitud relativa de los telómeros podría servir como marcador pronóstico de secuelas respiratorias a largo plazo, orientando potencialmente la estratificación del riesgo y las estrategias de seguimiento individualizado en supervivientes de COVID-19 tras su estancia en la UCI.
Referencia del artículo: Raquel Behar-Lagares, Ana Virseda-Berdices, Oscar Martínez-González, Rafael Blancas, Eva Manteiga, Paula Muñoz-García, María J Mallol Poyato, Jorge Molina del Pozo, Marcela Homez-Guzman, María A. Alonso Fernández, Salvador Resino, Amanda Fernández-Rodríguez, María Á Jiménez-Sousa. Gender-based differences in telomere attrition and long-term respiratory dysfunction in COVID-19 ICU survivors one year post-infection: implications for aging-associated pulmonary decline. Front. Immunol.1/2026. ISSN: 1664-3224. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2025.1681454.
Un equipo de investigadores del Instituto de Otorrinolaringología del Eye & ENT Hospital de la Universidad de Fudan de Shanghái gracias a las nuevas técnicas innovadoras para el tratamiento de enfermedades genéticas ha conseguido un hito histórico: el tratamiento de la sordera autosómica recesiva tipo 9 (DFNB9). Esta enfermedad se debe a mutaciones en el gen OTOF y se caracteriza por pérdida de audición bilateral profunda o completa desde el nacimiento. Esta enfermedad no tenía ningún tratamiento farmacológico, pero gracias al ensayo clínico publicado en la revista The Lancet hoy en día ya hay un método eficaz por terapia génica para dicha patología.
La sordera autosómica recesiva tipo 9 representa entre el 2% y el 8% de las sorderas hereditarias y se debe a mutaciones en el gen OTOF (el encargado de producir una proteína esencial para la transmisión del sonido llamada otoferlina). Para solucionarlo, los investigadores desarrollaron una terapia génica llamada la terapia AAV1-hOTOF que utiliza un virus adenoasociado (AAV) de serotipo 1 para introducir un transgén humano OTOF sano en las células del paciente. Como el gen de la otoferlina humana es bastante grande como para caber en un solo AAV, se desarrolló un vector dual (dual-AAV), es decir, dividir la secuencia genética en dos partes e inyectarlas juntas en proporciones iguales para que la célula huésped ensamble el gen completo en su interior. El tratamiento se inyectó directamente en la cóclea del oído a través de la ventana redonda.
La terapia génica, es una técnica en la que se introduce material genético en células del paciente para compensar genes anormales o producir una proteína beneficiosa, en este estudio la terapia AAV1-hOTOF lo que se pretende es una técnica de reemplazo génico, en la que el virus (AAV), al que se le ha eliminado su capacidad infecciosa dañina, se le carga con una copia humana sana del gen OTOF (un transgén), al inyectarlo introducen la copia sana del gen en el núcleo celular permitiendo que la célula fabrique la proteína otoferlina funcional.
En cuanto al diseño del estudio, se incluyeron niños de 1 a 18 años con pérdida auditiva severa a completa y mutaciones en ambos alelos del gen OTOF, excluyéndose aquellos con implantes cocleares bilaterales o con alto nivel de anticuerpos contra el virus AAV1, finalmente se eligieron 6 niños y se procedió a inyectar el virus en una dosis obteniendo dos grupos de concentraciones distintas de dosis 9 x 10^11 genomas virales (vg) y 1.5 x 10^12 (vg) y posterior medicación para evitar el rechazo inmunitario. El Participante 1 recibió la dosis baja, y los demás la dosis alta.
Resultados: Todos los niños desarrollaron anticuerpos en sangre contra el virus AAV1 a las 6 y 13 semanas. Sin embargo, fue un éxito porque no hubo respuesta destructiva de las células T. La terapia fue efectiva en 5 de 6 participantes
El participante 1, pese a estar administrado con la dosis baja mostró mejoría progresiva partiendo de una sordera profunda con un umbral superior a 95 dB en la prueba ABR y alcanzando 45dB de media tras 26 semanas.
El participante 2 no mostró mejoría de audición
Los participantes 3, 4, 5 y 6 mostraron recuperaciones impresionantes. Por ejemplo, el participante 4 (niño de 2 años) mejoró su umbral auditivo hasta los 38 dB en 26 semanas.
Además, tras 26 semanas con los implantes cocleares apagados, los niños empezaron a entender palabras, incluso entender frases. Se registraron 48 eventos adversos, pero el 96% de ellos leves y sin toxicidades limitantes de la dosis.
Los autores explican que alguna de las posibilidades que pudo tener el fallo en el participante 2 era la mayor presencia de anticuerpos al AAV antes y después del tratamiento (1:135 frente a <1:5 en el resto, antes de empezar el tratamiento) o debido al procedimiento quirúrgico.
Conclusión: Este estudio demuestra que la terapia génica dual AAV1-hOTOF demostró ser capaz de restaurar la audición y revertir el efecto de la sordera autosómica recesiva de tipo 9 mediante una única inyección de forma segura.
Los nuevos avances en técnicas innovadoras para la prevención y el tratamiento de cáncer están a la orden del día. En este contexto, algunas de las investigaciones más prometedoras se centran en grupos de alto riesgo, como las personas con síndrome de Lynch, una condición genética hereditaria que aumenta significativamente la probabilidad de desarrollar ciertos tipos de cáncer. Este afecta a aproximadamente a 1 de cada 300 individuos, y presentan un riesgo general de cancer de por vida de hasta el 80%. Un estudio desarrollado por la farmacéutica suiza Nouscom y publicado por la revista Nature ha logrado avances experimentales en la prevención de determinados tipos de tumores como el colon-rectal en personas con síndrome de Lynch mediante el desarrollo de una vacuna: Nous-209.
El síndrome de Lynch es causado por mutaciones de la línea germinal en los genes de reparación de desajustes del ADN, lo que conduce a inestabilidad de los microsatélites (secuencias repetitivas cortas del ADN que son especialmente propensas a errores cuando se replica el ADN) y acumulación de mutaciones compartidas debido a que es no posible corregirlas como es debido. Cuando estas mutaciones suceden en regiones de codificación, y no se corrigen, generan péptidos de desplazamiento de marco (FSP) que pueden tener diversos efectos en procesos celulares, pudiendo producir la inactivacion de genes supresores tumorales, la alteración de proteínas implicadas en el control celular, alteración la apoptosis, entre otros. Todo esto favorece la producción de tumores, principalmente de colon-rectal y endometrio.
La propuesta Nous-209 es una inmunoterapia dirigida a neoantígenos que se presentan a menudo en tumores de colon, estómago o endometrio. Se trata de una vacuna que emplea el adenovirus de gran simio y el virus vaccinia modificado Ankara (MVA) que codifica 209 péptidos con desplazamiento de marco FSP (los neoantígenos característicos de dichos tumores). Se trata de una estrategia de vacunación denominada prime- boost heteróloga que emplea dos vectores virales distintos que transportan los mismos antígenos antitumorales. De esta forma primero se emplea un adenovirus para iniciar la respuesta inmune y posterioremente un virus vaccinia como refuerzo para potenciarla. De esta forma se genera una respuesta inmune mas intensa y duradera frente a los neoantigenos del tumor.
Respecto a los resultados, se utilizó para el estudio un grupo específico formado por 45 personas con síndrome de Lynch. En estos, Nous-209 mostró un perfil de seguridad favorable, sin efectos adversos graves relacionados con la vacuna. Los efectos más frecuentes fueron reacciones leves en el lugar de la inyección y fatiga. A nivel inmunológico, el 100 % de los participantes evaluables desarrolló respuesta frente a los neoantígenos, con una activación potente de linfocitos T. Además, la respuesta fue duradera, manteniéndose al año en el 85 % de los casos.
En conjunto, los resultados del estudio indican que Nous-209 es segura y capaz de inducir una respuesta inmunitaria sólida y sostenida frente a neoantígenos asociados al síndrome de Lynch, apoyando su potencial en la prevención del cáncer. Ahora es nuestro turno apostar por la investigación y seguir estudiando estos avances que nos permiten acercarnos, poco a poco, a la victoria frente al cáncer.
ClinicalTrials.gov identificador: NCT05078866. D’Alise, A.M., Willis, J., Duzagac, F. et al. Nous-209 neoantigen vaccine for cancer prevention in Lynch syndrome carriers: a phase 1b/2 trial. Nat Med (2026). https://doi.org/10.1038/s41591-025-04182-9
Un niño diagnosticado con un trastorno genético raro, deficiencia grave de carbamoil fosfato sintetasa 1, ha sido tratado empleando una terapia de edición genética personalizada con CRISPR. Se trata de una intervención de gran importancia porque se diseñó específicamente para corregir la mutación genética específica del paciente y evitar la su potencial fallecimiento.
La deficiencia grave de carbamoil fosfato sintetasa 1 es un trastorno genético hereditario que afecta a la capacidad del cuerpo para eliminar el amoniaco del organismo. Este trastorno afecta a la CPS1 esencial en el ciclo de la urea que tiene lugar en el hígado, pues es la encargada de transformar el amoniaco (tóxico para nosotros) en urea (no tóxica) que se elimina en la orina. En su ausencia el amoniaco no se convierte en urea, se acumula y puede tener síntomas muy graves, causando daños especialmente en cerebro e hígado, e incluso la muerte.
CRISPR (o Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats) es un sistema de edición genética que permite modificar el ADN de forma rápida y eficiente. Se descubrió en bacterias, donde actúa como una especie de sistema inmunológico natural frente a virus, pues les permite cortar su material genético. El sistema se basa en emplear una guía de ARN que localiza una secuencia específica de ADN y una enzima, Cas9, que actúa como tijera molecular y corta el ADN en el punto específico. Esto nos permite eliminar genes defectuosos, insertar genes nuevos y corregir mutaciones.
Los primeros meses de vida el bebé recibió una dieta muy estricta, y finalmente en febrero de 2025 recibió la primera dosis de la terapia personalizada. Para poder desarrollarla, al poco tiempo de nacer el bebé identificaron la mutación específica que causaba el trastorno, y en seis meses diseñaron una terapia de edición de bases que posteriormente administraron al hígado (diana del tratamiento) mediante nanopartículas lipídicas para corregir la enzima defectuosa. El paciente recibió dos dosis más, una en marzo y otra en abril.
Hasta abril, y tras recibir las tres dosis, no ha experimentado efectos secundarios graves. Además, ha logrado tolerar mejor las proteínas en su dieta, ha requerido menos medicación reductora de nitrógeno y ha podido superar infecciones comunes sin acumular amoníaco en sangre. No obstante, se requerirá seguimiento a largo plazo para evaluar plenamente los beneficios y posibles riesgos de la terapia.
Este avance es especialmente significativo, porque los pacientes con esta deficiencia suelen necesitar un trasplante hepático, para lo cual se requiere que estén clínicamente estables y que tengan la suficiente edad. Esto es un problema para bebés demasiado pequeños, pues no son aptos para dicho tratamiento, y los niveles elevados de amoniaco pueden causar daños neurológicos y hepáticos permanentes o incluso la muerte. Así, el desarrollo de una terapia genética apta para bebés y que muestre resultados positivos es un gran paso.
Este descubrimiento podría abrir la puerta a adaptar tecnologías de edición genética al tratamiento de otras enfermedades raras que, hasta ahora, carecen de terapias disponibles.
Musunuru, K., Grandinette, S. A., Wang, X., Hudson, T. R., Briseno, K., Berry, A. M., Hacker, J. L., & Ahrens-Nicklas, R. C., et al. (2025). Patient-specific in vivo gene editing to treat a rare genetic disease. The New England Journal of Medicine, 390(20), 1872–1881. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2504747
Es una hipótesis ampliamente extendida y bien fundamentada el hecho de que, en la Tierra primordial, durante los primeros pasos de la vida, esta se fundamentara en las capacidades de las moléculas de ARN. Sin embargo, existen aspectos de este supuesto que generan dudas respecto a la viabilidad del modelo, uno de ellos, la alternancia de la actividad del ácido nucleico como molde y almacén de la información genética, y como unidad catalítica en su función como ribozimas.
Es en este sentido que, a través de proyectos de predicciones computarizadas de la actividad de las moléculas a través de la simulación de eventos como la síntesis no enzimática y enzimática de enlaces, ligación intra e intermolecular, corte aleatorio de cadenas, decaimiento de residuos terminales, movimiento y replicación dependiente de plantilla. que se ha propuesto un modelo complementario a esta visión. Con todo ello, tomarían gran importancia los ARN circulares.
La razón fundamental es que las dos funciones —actuar como molde para la replicación (función “genómica”) y como ribozima (función catalítica)— exigen conformaciones estructurales contrapuestas:
Para servir de molde, el ARN debe permanecer desplegado, de modo que cada ribonucleótido quede accesible para el apareamiento de bases con los nucleótidos entrantes y para la acción de la polimerasa. De esta forma, cualquier plegamiento estable bloquea regiones de la secuencia y dificulta (o impide) la lectura de la hebra.
En este sentido, la circularidad aporta grandes ventajas, ya que, elimina los extremos libres susceptibles a la degradación, y permite modos de replicación continuos (mecanismo del círculo rodante), pero a costa de restringir la formación de plegamientos complejos. Además, se debe tener en cuenta que ante longitudes lo suficientemente elevadas, estos polímeros tenderían hacia la circularización de forma espontánea, de forma que probablemente, la forma “base” del ARN en este mundo sería circular.
Por otro lado, las ribozimas requerirían de plegamientos y estructuras tridimensionales precisas con el fin de formar sitios activos donde ocurra la catálisis. Dicha complejidad de plegamiento exige extremos libres que puedan flexionarse y acomodarse (algo casi imposible en una molécula circular rígida) y demanda cierta longitud para que se formen dominios separados espacialmente. Así las ribozimas tienden a originarse de moléculas lineales, donde los extremos ayudan a limitar dominios de plegamiento sin interferir con la actividad catalítica.
Dividir estos roles entre genomas circulares y ribozimas lineales resolvía ese conflicto en las etapas más tempranas del mundo de ARN.
Sin embargo, ¿cómo es posible pasar de un genoma de ARN circular a una ribozima de ARN lineal? Esa forma circular no puede actuar como ribozima directamente, porque su topología no permite los plegamientos necesarios para la catálisis, por tanto, para que la función ribozímica emerja, esa secuencia debe mantenerse linealizada, planteando el principal problema del mundo prebiótico, y que el artículo de referencia plantea resolver con dos modelos:
Accurate breaking (ruptura precisa). Una única rotura ocurre en un punto específico del ARN circular, cortándolo justo en los extremos de la secuencia codificante de la ribozima, generando una molécula con la secuencia funcional exacta de la ribozima.
Problema: en el mundo prebiótico los cortes serían aleatorios, de forma que sería muy poco probable que se diera esto.
Accurate synthesis (síntesis precisa). Se sintetiza una hebra complementaria (antisentido) del ARN circular, de forma que 1. la polimerasa debe empezar en el lugar exacto donde empieza el gen, 2. debe parar justo donde termina (antes de completar una vuelta completa al círculo) y 3. debe liberar el producto lineal funcional.
Problema: de nuevo esto ofrece muchos problemas en un mundo prebiótico de pura aleatoriedad y replicasas muy prematuras.
Sin embargo, en este mundo dicha aleatoriedad es la base de todos estos eventos, y en el estudio de simulaciones se logró demostrar que mecanismos tan ineficientes serían suficientes para sostener y expandir un sistema genético gracias a condiciones como:
Las ventajas replicativas del genoma circular mencionadas.
Una mínima tasa constante de producción de ribozimas funcionales
La tolerancia a productos fallidos, siempre y cuando sigan apareciendo REPs (ribozima con actividad REPlicasa).
BIBLIOGRAFÍA
Luo, Y., Liang, M., Yu, C., & Ma, W. (2024). Circular at the very beginning: on the initial genomes in the RNA world. RNA biology, 21(1), 774-788.
Robertson, M. P., & Joyce, G. F. (2012). The origins of the RNA world. Cold Spring Harbor perspectives in biology, 4(5), a003608.
Un equipo de científicos de la Universidad de Rockefeller identificó una variante proteica exclusiva de los humanos que podría haber sido clave en el desarrollo de las habilidades lingüísticas. La investigación reveló que una versión específica de la proteína NOVA1, llamada I197V, podría haber jugado un papel fundamental en la evolución del habla.
NOVA es una proteína neuronal de unión a ARN que se expresa en el sistema nervioso central y es esencial para la supervivencia en los ratones y para el desarrollo normal en humanos ya que interviene en el desarrollo neuronal y en el control neuromuscular. NOVA se trata de un regulador de splicing alternativo y es una proteína muy conservada en mamíferos. Tan sólo en los humanos modernos se encuentra la variante I197V, la cual se diferencia en un único aminoácido respecto a la de nuestros parientes lejanos. Las proteínas NOVA albergan tres dominios KH responsables de la unión al ARN, dominio que incluye un motivo Gly-X-X-Gly invariante, un núcleo hidrofóbico y un bucle variable. El aminoácido 197 de NOVA1 se encuentra dentro de este núcleo hidrofóbico. La sustitución de una isoleucina por una valina que presenta la variante I197V en los humanos modernos ni si quiera es compartida por nuestros parientes evolutivamente más cercanos a los humanos modernos (Neanderthals y Denisovans). La hipótesis es que esta pequeña diferencia genética podría haber desencadenado una serie de adaptaciones que facilitaron la expansión de regiones cerebrales relacionadas con el lenguaje. Cabe mencionar que un humano que sufrió una deleción del gen de NOVA presentaba demoras en el desarrollo del lenguaje, problemas de aprendizaje, hiperactividad motora y desregulación conductual.
Para estudiar la importancia biológica de la sustitución I197V aminoacídica en NOVA1, usando edición genética con CRISPR/Cas9, se generaron «ratones humanizados» en los que se expresaba la variante I197V de los humanos. Comparando estos ratones “humanizados” con los normales se notaron cambios en la vocalización de los ratones “humanizados” y se identificaron cambios moleculares en el splicing alternativo en regiones del cerebro asociadas al comportamiento vocal. Uno de los cambios, relacionado con la alteración de patrones de vocalización, fue que NOVA se expresó fundamentalmente en el cerebro medio, concretamente en el núcleo que inerva la laringe y en la sustancia gris que en primates es la base de la producción vocal. Muchos de los ARN diana de NOVA están relacionados con el comportamiento vocal, lo que aumenta la potencial relación de NOVA con la vocalización.
Las hipótesis que se barajan son que los cambios en el comportamiento vocal observados podrían deberse a cambios moleculares en las vías vocales del cerebro medio y troncoencéfalo que regulan las vocalizaciones innatas (coordinación respiratoria, amplitud del sonido, timing, etc.) o a cambios en regiones más evolucionadas de la corteza vocal que controlan el tono, la modulación de la frecuencia y la duración.
Artículo completo:
Tajima Y, Vargas CDM, Ito K, Wang W, Luo J-D, Xing J, et al. A humanized NOVA1 splicing factor alters mouse vocal communications. Nat Commun [Internet]. 2025 [citado el 19 de mayo de 2025];16(1):1542. Disponible en: https://www.nature.com/articles/s41467-025-56579-2
Los modelos actuales de cáncer, como los ratones modificados genéticamente o los cultivos celulares, suelen ser limitados en cuanto a la complejidad genética y no reflejan adecuadamente la heterogeneidad observada en los cánceres humanos. Este estudio propone una estrategia combinatoria para superar estas limitaciones y generar modelos tumorales más representativos, desarrollando un sistema que pudiera generar rápidamente modelos de cáncer más complejos, pero genéticamente definidos que recapitularan mejor los diversos genotipos y fenotipos observados en el cáncer humano.
Metodología
Los investigadores desarrollaron una biblioteca de lentivirus consistente en grupos de plásmidos que codifican individualmente para genes típicamente reconocidos como impulsores de cáncer, pero que contarán con secuencias únicas (llamadas “códigos de barras”) que permita reconocer cada una de las mutaciones introducidas en las células epiteliales de estudio.
El uso de esta biblioteca lentiviral se fundamentaría en la administración de múltiples lentivirus al azar a cada célula (en este estudio de epitelio de vejiga y próstata) de forma que cada célula expresaría combinaciones únicas de genes representando la complejidad de la inducción de la transformación celular. Posteriormente, una vez modificadas genéticamente las células, estas se introducen en ratones y se evaluaría la formación de tumores policlonales.
Una vez que se formaron los tumores, se analizan las combinaciones de oncogenes lentivirales introducidos por medio de sus etiquetas genéticas y se practican amplificaciones de células individuales seguido de su secuenciación. De esta forma, se obtendría información de las combinaciones de genes que más colaboran en la formación del tumor.
De hecho, a través de la obtención de los diferentes clones tumorales en este estudio los investigadores consiguieron atribuir funcionalmente alteraciones genéticas específicas a histologías particulares de cáncer, diferenciando fenotipos típicos de cánceres conocidos a partir de combinaciones de plásmidos conocidas, es decir, relaciona fenotipos neoplásicos con genotipos complejos.
Por la deconvolución del código de barras lentiviral unicelular se obtuvieron ejemplos como:
Asociación del mutante Fgfr3 con la diferenciación papilar luminal del carcinoma urotelial.
Asociación de la pérdida de Kmt2c con el carcinoma pleomórfico de células gigantes en el cáncer de próstata.
El responsable del estudio indicó “We believe that these tumor models will be especially important in interrogating genetic interactions that promote tumor initiation and progression but also understanding mechanisms of response/resistance to therapeutics”, aportando un enorme avance en el desarrollo y diseño de técnicas de medicina personalizada, permitiendo enfocarlas en modelos definidos y representativos como el mencionado.
Bibliografía
Li, S., Wong, A., Sun, H., Bhatia, V., Javier, G., Jana, S., Wu, Q., Montgomery, R. B., Wright, J. L., Lam, H. M., Hsieh, A. C., Faltas, B. M., Haffner, M. C., & Lee, J. K. (2024). A combinatorial genetic strategy for exploring complex genotype-phenotype associations in cancer. Nature genetics, 56(3), 371–376. https://doi.org/10.1038/s41588-024-01674-1
Las mutaciones de novo (DNM), es decir, mutaciones que porta un individuo pero no sus progenitores, son la base de muchas enfermedades e impulsan la evolución. Esta noticia sobre un artículo estudia la aparición y transmisión de estas mutaciones. Además se abordan temas dados en clase (genética y métodos en genética) como métodos de secuenciación, mutaciones (variantes de un solo nucleótido, indel…), transmisión a la herencia, pedigrí genético, etc.
Las investigaciones realizadas previamente sobre la tasa de aparición de DNM en humanos se basaban principalmente en el mapeo de datos desde secuencias de lectura corta hasta genomas de referencia incompletos, y a menudo excluían regiones genómicas con secuencias repetitivas altamente propensas a la mutación. El trabajo para completar la secuencia del genoma humano y los avances en la secuenciación de lectura larga y los algoritmos de ensamblaje genómico han permitido la generación de genomas casi completos de extremo a extremo. Esto ha permitido entender mejor los patrones de DNM.
En el estudio se aplicaron cinco tecnologías de secuenciación para los genomas de 28 personas de cuatro generaciones de una familia (CEPH 1463). El enfoque del estudio consistió en descubrir variantes de un solo nucleótido (SNVs), inserciones y deleciones de secuencias (indels) y alteraciones a gran escala llamadas variantes estructurales en el ADN de la sangre. Se usó secuenciación de lectura larga para la creación de ensamblajes de novo (que se reconstruyeron sin un genoma de referencia) para investigar las regiones genómicas más complejas, incluyendo estructuras involucradas en la división celular (como son los centrómeros) y el cromosoma sexual Y. Se investigo la transmisión de DNM entre generaciones (Fig. 1) y se pudo distinguir las mutaciones que surgen en las células sexuales de los padres (mutaciones de la línea germinal) de las que surgen después de la fertilización del óvulo (mutaciones poscigóticas).
Figura 1 | Se estudiaron cuatro generaciones de una familia para estimar la tasa de transmisión de nuevas mutaciones. El ADN de 28 individuos de cuatro generaciones (G1-G4) de la familia CEPH 1463 se secuenció mediante diversas técnicas, que se enumeran y codifican por colores aquí. Para G2-G4, se utilizó ADN de sangre para la secuenciación, a fin de evitar los artefactos que introducen sesgos al usar ADN de líneas celulares derivadas de individuos (como se utilizó para UL-ONT, Strand-seq y G1). Element, Element AVITI Biosciences; HiFi, secuenciación de alta fidelidad (seq); UL-ONT, secuenciación ultralarga de Oxford Nanopore Technologies. Crédito: Porubsky, D. et al. / Nature (CC BY 4.0)
Se accedió a 260 millones más de pares de bases del genoma que en los puntos de referencia anteriores, y se estimó que entre 98 y 206 DNM se transmiten de una generación a la siguiente (se adquieren entre 98 y 206 mutaciones que no estaban presentes en el genoma de los padres), valor el cual resulta más alto que en las estimaciones anteriores. Se mapearon estos DNM en un fondo genético de 1530 eventos de recombinación, 5,95 millones de variantes pequeñas (SNV e indeles) y 35 662 variantes estructurales se heredaron a través de las generaciones (se heredan, ya presentes en el genoma de los padres). Alrededor del 16 % de los DNM eran poscigóticos. Sin embargo, mientras que los DNM de la línea germinal eran de origen paterno en un 81,4 %, los DNM poscigóticos no muestran sesgo de origen parental.
También se observó que la tasa de DNM varía considerablemente según el contenido de repeticiones en una región. En general, la línea germinal parental aporta 1,17 × 10−8 SNV por par de bases por generación, tasa la cual casi se triplica en las repeticiones del centrómero y casi se duplica en las secuencias repetidas llamadas duplicaciones segmentarias. Asimismo se observaron altas tasas de mutación en las partes compactas de heterocromatina del cromosoma Y y en las regiones de repetición en tándem. Demostrando que las tasas de mutación en las regiones de repetición en tándem dependen de la longitud del motivo repetido y de la composición general de la secuencia.
Al que le interese conocer más específicamente los datos recogidos:
Entre dichas secuencias se encontraron 32 sitios que presentan mutaciones recurrentes en la familia; 16 de estas secuencias se expandieron o contrajeron tres o más veces a lo largo de las cuatro generaciones. Se reunieron 288 centrómeros completos y se validaron 18 variantes estructurales de novo a partir de 150 eventos de transmisión. De estos 18, 13 se asignan a regiones de repetición centromérica activas, y se predice que al menos 2 de estas variantes estructurales centroméricas alteran la localización de la maquinaria de división celular. En 8 individuos de la tercera generación, detectamos 41 variantes estructurales de novo y estimamos que existen entre 3 y 7 de estas variantes por transmisión, lo que resulta en un promedio de 4400 pares de bases ganados o perdidos por generación.
Artículo completo:
Porubsky, D., Dashnow, H., Sasani, T.A. et al. Human de novo mutation rates from a four-generation pedigree reference. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-08922-2
Hoy, 5 de mayo es el día mundial del síndrome de Cri du Chat o también conocido como síndrome del maullido del gato [1]. [2] Se trata de un trastorno genético causado por una deleción parcial o completa del brazo corto del cromosoma 5 (5p). El nombre se debe a que los individuos que lo padecen presentan un llanto agudo y monocromático similar al de un gato.
[2] La deleción se produce aleatoriamente en la meiosis durante la formación de los gametos. Por esto, la mayoría ocurren de novo. Entre el 80 y 90% surgen de una rotura cromosómica durante la meiosis y el resto se debe a una translocación parental desequilibrada. [2] Además, en la gran mayoría (80 – 90%) se producen deleciones terminales, el 3 – 5 % se deben a una deleción intersticial y el resto se producen por mosaicismo, inversiones o cromosomas en anillo. Aunque se considera un trastorno poco común, es una de las anomalías cromosómicas más comunes [2].
Propiedades fenotípicas que caracterizan a este trastorno [2]: – Alteración anatómica de la morfología laríngea, la cual es responsable del llanto agudo; que suele desaparecer en los primeros meses de vida. Sin embargo, éste llanto no es exclusivo del síndrome de Cri du Chat, ya que aparece en algunos otros trastornos neurológicos. – Malformaciones craneofaciales, algunas de ellas cambian según aumenta la edad. – Anormalidades orofaciales como paladar alto o hipoplasia del esmalte. – Manifestaciones del desarrollo y del comportamiento como hiperactividad, conducta autolesiva y movimientos repetitivos entre otros.
[2] Los pacientes presentan diferentes genotipos según las regiones delecionadas del 5p, esto determina diferencias en el fenotipo. Sin embargo, investigaciones han revelado que el fenotipo es identificable a pesar de las variaciones en el tamaño de la deleción, lo que ha llevado a pensar en que una región crítica es responsable del rasgo característico de la hemicigosidad. La región crítica identificada es 5p15.2 (la subbanda 2 de la banda 5 de la región 1 del brazo corto del cromosoma 5). Los individuos con una deleción del cromosoma 5 que no incluye esta región no presentan un fenotipo típico y, en algunos casos, incluso son normales.
Se han identificado diferentes regiones gracias a estudios citogenéticos [2, 3]: – 5p15.3: responsable del llanto característico. – 5p15.2: responsable de los demás hallazgos clínicos significativos. – 5p15.32: responsable del retraso en el lenguaje. [2] Otro factor crucial en la manifestación es el tamaño, el tipo de deleción y si es intersticial o terminal, aunque [3] la variabilidad fenotípica podría no limitarse únicamente a variaciones génicas, ya que los antecedentes familiares y factores ambientales también influyen en el fenotipo. [3] La deleción en 5p puede causar un desequilibrio en otras regiones genómicas que modulan la transcripción génica, lo que explicaría las diferencias fenotípicas entre pacientes.
[2] Este síndrome se puede diagnosticar prenatalmente mediante el análisis cromosómico tras una amniocentesis y la observación de anomalías estructurales en una ecografía. El diagnóstico también puede ser postnatal mediante el análisis del cariotipo cuando hay características fenotípicas que levantan sospechas. Si la sospecha clínica es alta pero el cariotipo es normal se pueden realizar pruebas adicionales, como la hibridación in situ con fluorescencia (FISH), la hibridación genómica comparativa (CGH) o la PCR.
[2] No hay un tratamiento específico pero la rehabilitación temprana mejora el pronóstico y la adaptación social. Las intervenciones sugeridas incluyen la fisioterapia, psicomotricidad, logopedia, cirugía, una dieta especial y rutinas saludables.
[2] Cabe destacar que el tipo, tamaño y ubicación de la deleción influye significativamente en el pronóstico y que el diagnóstico precoz es un factor crucial.
Bibliografía: 1. 5p, F. 2019, octubre 16. Día internacional del síndrome de maullido de gato. https://fundacionsindrome5p.org/sindrome-de-maullido-de-gato/. 2. Ajitkumar , A., Jamil, R. T., & Mathai, J. K. (2022). Cri Du Chat Syndrome. In StatPearls. StatPearls Publishing. 3. Almeida, V. T., Chehimi, S. N., Carvalho, G. F. S., Gasparini, Y., Nascimento, A. M., Vieira, L. L., Wolff, B. M., Montenegro, M. M., & Kulikowski, L. D. (2024). Differences in DNA methylation status explain phenotypic variability in patients with 5p- syndrome. BMC research notes, 17(1), 121. https://doi.org/10.1186/s13104-024-06734-7
La evolución dirigida es una técnica de gran interés que se está empleando en numerosos ámbitos. como por ejemplo en el desarrollo de nuevas terapias. Consiste en imitar a la selección natural en el laboratorio a fin de obtener variantes evolucionadas de diversas proteínas. Se generan diversas variantes mutadas de una proteína y se seleccionan las que funcionan más adecuadamente para nuestros propósitos, gracias al desarrollo constante de numerosas generaciones en las que se induce la mutación, para imitar el proceso de la evolución y obtener versiones mejoradas de las proteínas que nos interesan.
En este caso se emplea para mejorar la integración dirigida de genes en genomas de mamíferos, que a menudo no es lo suficientemente eficaz o específica. Los investigadores se centraron en mejorar la edición genética mediante integrasas específicas de sitio asistida por edición prime (PASSIGE), queriendo integrar genes completos y funcionales en sus loci endógenos, lo cual supondría un gran avance para la terapia génica.
Es una técnica que permite integrar grandes fragmentos de ADN en sitios específicos del genoma, usando “prime editing” y recombinasas de serina específicas de sitio. Primero se instala un sitio de anclaje para la recombinasa en la ubicación genómica que sea nuestra diana para que la recombinasa pueda entonces catalizar la inserción del ADN en dicho sitio, requiriendo una o dos transfecciones sucesivas.
En concreto “prime editing” consiste en un editor prime o PE con una Cas9 nickasa, una modificación de Cas9 que corta sólo una hebra del ADN, fusionada a una transcriptasa inversa, y con un pegRNA, una guía de ARN, que contiene la secuencia guía que dirige a Cas9 al sitio específico de ADN que se quiere editar, y una extensión que contiene la modificación deseada sirviendo como molde para la transcriptasa inversa. Así se consigue la modificación dirigida sobre la que actuará la recombinasa para introducir el ADN.
A fin de mejorar este sistema, se empleó evolución continua asistida por fagos o PACE para mejorar la actividad de la recombinasa Bxb1. Se quiere conseguir la evolución rápida de la proteína para obtener nuevas variantes más efectivas, obteniendo en este caso evo Bxb1 y eeBxb1, variantes evolucionadas y con mayor eficiencia en la integración del ADN comparadas con la enzima silvestre, debido a mejoras en la estabilidad de la enzima, catálisis y unión al sitio de inserción.
En concreto el sistema es el siguiente, un gen que codifica una proteína esencial para la replicación del fago, en este caso pIII, es reemplazado por el gen de la proteína que se desea evolucionar, en este caso la recombinasa. Este fago modificado se emplea para infectar bacterias a las que se les ha introducido un plásmido P1 con el promotor del gen pIII y un plásmido P2 con el gen pIII sin promotor, de manera que se requiere a la recombinasa para integrar ambos plásmidos y conseguir la expresión del gen necesario para la replicación y propagación de los fagos. Así, sólo aquellos fagos con la recombinasa funcional podrán replicarse y propagarse garantizando que sólo aquellos con variantes activas sobrevivan durante la evolución.
*Descripción general de PACE.
Esta evolución dirigida puede suponer grandes cambios en la investigación y en nuevas terapias como se puede apreciar en este estudio.
Referencias:
Esvelt KM, Carlson JC, Liu DR. A system for the continuous directed evolution of biomolecules. Nature. 2011 Apr 28;472(7344):499-503. doi: 10.1038/nature09929.
Pandey S, Gao XD, Krasnow NA, McElroy A, Tao YA, Duby JE, Steinbeck BJ, McCreary J, Pierce SE, Tolar J, Meissner TB, Chaikof EL, Osborn MJ, Liu DR. Efficient site-specific integration of large genes in mammalian cells via continuously evolved recombinases and prime editing. Nat Biomed Eng. 2025 Jan;9(1):22-39. doi: 10.1038/s41551-024-01227-1.
El trasplante de hígado es el tratamiento más eficaz para las enfermedades hepáticas terminales. Sin embargo, el número de donaciones alogénicas no satisface la creciente demanda de trasplantes. Para abordar esta escasez, los órganos porcinos se consideran un complemento ideal debido a su función fisiológica y tamaño compatibles. Además, los avances teóricos y técnicos en la edición genética han permitido la eliminación de genes clave que median el rechazo hiperagudo, y la inserción de transgenes humanos que facilitan la compatibilidad de los xenoinjertos.
Hasta la fecha, se han realizado varios estudios preclínicos y clínicos de xenotrasplantes. Se han trasplantado con éxito corazones y riñones porcinos tanto a individuos vivos como en muerte cerebral.
Un estudio reciente adhirió externamente un hígado de cerdo, modificado genéticamente, a una persona adulta diagnosticada con muerte cerebral e insuficiencia hepática, y evalúo su función hepática. A petición de la familia del receptor, el estudio se interrumpió artificialmente 10 días después de la cirugía.
En este estudio, se utilizó como donante un cerdo miniatura Bama, macho de 7 meses de edad, con seis modificaciones genéticas (GGTA1-KO/β4GalALNT2-KO/CMAH-KO/hCD46/hCD55/hTHBD).
Para confirmar el éxito de la modificación genética, se realizó citometría de flujo en células mononucleares de sangre periférica (PBMC) obtenidas del cerdo donante. GGTA1(que sintetiza la α-1,3-galactosiltransferasa), B4GALNT2 (que codifica la β-1,4-N-acetil-galactosaminiltransferasa 2) y CMAH (que sintetiza el ácido N-glicolilneuramínico [Neu5Gc]), mediador del rechazo hiperagudo, se inactivaron en gran medida en el cerdo. Mientras tanto, la citometría de flujo y el western blot mostraron que las proteínas reguladoras del complemento humano (PCR), incluyendo CD46 y CD55, que atenúan el rechazo hiperagudo y prolongan la supervivencia del xenoinjerto, se sobreexpresaron en las PBMC del donante. Para activar la proteína C antitrombótica y prevenir la formación de coágulos, se insertó en el genoma porcinotrombomodulina humana (THBD, que codifica hTBM). La tinción inmunohistoquímica (IHQ) mostró que hTBM, así como CD46 y CD45, se sobreexpresaron después de la modificación génica.
El hígado porcino, con un peso de 700 g, se obtuvo en un entorno quirúrgico estéril.
Se utilizaron una serie de agentes inmunosupresores. Debido a las enormes ventajas de la edición genética, la inmunidad humoral ya no tiene un impacto significativo en la supervivencia del injerto.
Se evaluó la función del hígado trasplantado. Después de la cirugía aumentaron notablemente la producción de bilis Goldish y los niveles de albúmina. Incluso si las cantidades de bilis y albúmina de origen porcino hubieran sido bajas, estos hallazgos indicaron que el hígado podría sobrevivir en un cuerpo humano y comenzar a funcionar. Se midieron indicadores de la función hepática como los niveles de las enzimas alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST). El xenoinjerto se mantuvo funcional y la hemodinámica se mantuvo estable hasta la finalización del estudio.
Si bien el xenoinjerto pudo secretar bilis y producir albúmina porcina en este estudio, es improbable que la producción de bilis y albúmina porcina fuera suficiente para sustentar al cuerpo humano durante un período prolongado. Por consiguiente, las modalidades actuales de xenotrasplante hepático podrían ser más adecuadas comoterapia puente adyuvante para personas con insuficiencia hepática aguda que esperan un hígado humano. En este caso no es necesario realizar un trasplante que se ajuste completamente a la fisiología. Siempre que el xenoinjerto pueda proporcionar funciones metabólicas y de coagulación durante un tiempo determinado, este trasplante es suficiente. No obstante, será importante diseñar métodos eficaces de xenotrasplante hepático ortotópico de cerdo a humano para futuros pacientes.
El lobo gigante, lobo terrible, o Canis dirus se extinguió hace más de 10.000 años. Habitaba Norteamérica durante el Pleistoceno tardío (1). El 7 de abril de 2025 la compañía Colossal Biosciences hace una publicación en la plataforma X en la que da a conocer a Rómulo y Remo explícitamente como los primeros animales desextintos de la historia (Imagen 1), dos lobos terribles nacidos el 1 de octubre de 2024 (2). Un tercer cachorro llamado Khaleeshi nació posteriormente el 30 de enero de 2025 (3). Esto ha generado controversia, no solo con respecto al debate ético que genera, si no en primer lugar en relación a si realmente se puede hablar de desextinción.
Imagen 1. Tomada de la cuenta de X de Colossal Biosciences [@colossal] (2). Anuncio del primer lobo gigante en 10.000 años.
Ellos mismos explican que estos lobos se han obtenido tras reconstruir el genoma completo del Canis dirus del material genético extraído de fósiles de hace 11.500 y 72.000 años a partir de técnicas de secuenciación moderna (3). La otra especie protagonista que entra en escena es el lobo gris, Canis lupus. Sería la especie actual cuyo genoma más coincidiría con el del lobo gigante extinto. Comparando las secuencias genómicas de ambos, por medio de herramientas de edición genética modificaron 14 genes del lobo gris de acuerdo a 20 variantes detectadas en el genoma del lobo gigante (4). El Canis dirus a diferencia del Canis lupus según Colossal era un 25% más grande, además de más fuerte muscularmente y de mandíbula y con un pelaje más claro. En último lugar, las gestantes fueron perras comunes.
Expertos se han posicionado frente a la noticia defendiendo que no se puede hablar de desextinción ya que sólo se modifican un pocos genes en comparación a todas las variantes que existirían entre el Canis dirus y el Canis lupus que divergieron hace unos 6 millones de años y al parecer sin cruces, incluso pudiendo pertenecer el lobo gigante a otro género, Aenocyon dirus (1). Con esto, realmente Rómulo, Remo y Khaleeshi serían más bien lobos grises a los que se les han introducido algunas características de lobos gigantes (4).
Pero el lobo gigante no ha sido el único “lanzamiento” de Colossal Biosciences. En marzo de 2025 presentaba su llamado ratón lanudo (Imagen 2) de pelaje dorado y con resistencia al frío por 7 genes modificados para expresar rasgos fenotípicos del extinto mamut lanudo. Además, la compañía también ha anunciado sus proyectos para revivir al dodo y al tigre de Tasmania. De todas formas, el logro de Colossal iría más allá de desextinguir animales usando la tecnología CRISPR. Argumentan que su propósito es salvar a especies en peligro de extinción construyendo una biblioteca de ADN y embriones (2).
Imagen 2. Tomada de la cuenta de X de Colossal Biosciences [@colossal] (2). Ratones lanudos obtenidos por técnicas de ingeniería genética.
En la búsqueda de nuevas perspectivas en el transporte selectivo de agentes terapéuticos para el cáncer, algunos equipos científicos se han basado en el uso de mecanismos que la naturaleza ya ha perfeccionado, es decir, la capacidad invasiva de bacterias como la Salmonella en focos de ambiente anaerobio que caracteriza a la mayoría de tumores sólidos así como la capacidad oncolítica intrínseca, y la cual, típicamente considerada como bacteria patógena, a través de innovadores trabajos de ingeniería genética las convierten en los perfectos vectores terapéuticos que constantemente se buscan en la lucha contra el cáncer.
La selección de las modificaciones requeridas en estos trabajos se basa en la búsqueda de un incremento de la bioseguridad de las cepas creadas mientras se procura que al mismo tiempo estas conservan su capacidad invasiva, así como la introducción de genes capaces de asegurar la actividad antitumoral de la bacteria, donde gracias a su capacidad natural para la infiltración en los tumores (ayudado de la selección de genes para receptores específicos para el cáncer como opción de tratamientos personalizados), estas proliferen en estas dianas y de este modo se conviertan en microfábricas de factores antitumorales en los propios focos neoplásicos o como focos inmunoestimuladores para aquellos cánceres con baja inmunogenia.
Modelo de mecanismo de tratamiento por actividad citotóxica
En uno de los experimentos más efectivos asociados con estos vectores bacterianos, se hizo uso de cepas de Salmonella Typhymurium a las que se suplementó el promotor FF+20* con la capacidad para restringir la expresión de los genes a regiones con adecuadas condiciones de hipoxia.
Además, se eliminó la patogenicidad gracias a la inducción de mutaciones en genes purI, que además estimula el tropismo de la bacteria a regiones hipóxicas por un aumento del requerimiento de adenina (mayor concentración en regiones hipóxicas de los tumores), gen waaN que reduce la respuesta a TNF-α evitando posibles shocks tóxicos, y el gen aroA que le genera a la bacteria un requerimiento de aminoácidos aromáticos.
En la actividad citotóxica de la bacteria sobre el tumor se basaron en la expresión de HlyE, citolisina bacteriana típica de Salmonella Typhi que se colocó rio abajo del FF+20* junto con genes del sistema hok/sok para mantener la estabilidad del plásmido
Conclusión
El uso de Salmonella como vector de la distribución de fármacos antitumorales es un medio muy versátil e innovador que facilita el uso de una enorme variedad de mecanismos para el combate del cáncer enfocados en dianas difícilmente accesibles en ciertos tipos de tumores y donde los problemas a solventar se basarían fundamentalmente en la interacción de este vector con el sistema inmune del huésped para evitar el rechazo del tratamiento e incluso colaborar con este como un coadyuvante de la inmunoterapia.
Bibliografía
Al-Saafeen, B. H., Fernandez-Cabezudo, M. J., & Al-Ramadi, B. K. (2021). Integration of Salmonella into Combination Cancer Therapy. Cancers, 13(13), 3228. https://doi.org/10.3390/cancers13133228
Chen, W., Zhu, Y., Zhang, Z., & Sun, X. (2022). Advances in Salmonella Typhimurium-based drug delivery system for cancer therapy. Advanced drug delivery reviews, 185, 114295. https://doi.org/10.1016/j.addr.2022.114295
Ryan, R. M., Green, J., Williams, P. J., Tazzyman, S., Hunt, S., Harmey, J. H., Kehoe, S. C., & Lewis, C. E. (2009). Bacterial delivery of a novel cytolysin to hypoxic areas of solid tumors. Gene therapy, 16(3), 329–339. https://doi.org/10.1038/gt.2008.18
La trisomía 21 humana, responsable del síndrome de Down, es la causa genética más prevalente de deterioro cognitivo y sigue siendo un enfoque clave para el diagnóstico prenatal y preimplantacional. Sin embargo, la investigación dirigida a la eliminación de cromosomas supernumerarios de las células trisómicas es limitada. El presente estudio demuestra que la escisión cromosómica múltiple específica de alelo mediante repeticiones palindrómicas agrupadas y regularmente interespaciadas de Cas9 puede lograr el rescate de la trisomía mediante la eliminación del cromosoma diana de las células madre pluripotentes y fibroblastos humanos inducidos por trisomía 21. A diferencia de las estrategias no específicas de alelo descritas previamente, hemos desarrollado un método integral de extracción de secuencias diana de Cas9 específica de alelo (AS) que elimina eficazmente el cromosoma diana. La supresión temporal de genes de respuesta al daño del ADN aumenta la tasa de pérdida cromosómica, mientras que el rescate cromosómico restaura reversiblemente las firmas genéticas y mejora los fenotipos celulares. Además, esta estrategia demuestra ser eficaz en células diferenciadas que no se dividen. Prevemos que un enfoque AS sentará las bases para intervenciones médicas más sofisticadas dirigidas a la trisomía 21.
Un estudio reciente realizado por investigadores de Stanford Medicine ha revelado que los cánceres de mama se pueden clasificar en tres grupos principales, según las variaciones estructurales en su ADN. Estas variaciones incluyen repeticiones o amplificaciones de oncogenes (genes relacionados con el cáncer) y pequeños círculos de ADN llamados ecDNA, que están relacionados con el crecimiento del tumor. Estas alteraciones ocurren temprano en el desarrollo del cáncer y persisten incluso cuando la enfermedad progresa y se disemina.
Comprender cómo estas variaciones estructurales influyen en la evolución de los tumores podría ayudar a los médicos a tomar decisiones más precisas sobre el tratamiento. También podría permitir que se desarrollen nuevas terapias dirigidas específicamente a estos mecanismos genéticos. La clasificación de los cánceres de mama en función de estas variaciones podría ser útil para identificar a las pacientes que se beneficiarían de una intervención temprana más agresiva, y distinguirlas de aquellas que podrían evitar tratamientos más intensivos.
Los cánceres de mama han sido tradicionalmente clasificados por los tipos de receptores de proteínas que producen. Por ejemplo, los tumores hormonales positivos tienen receptores para estrógeno o progesterona, mientras que los tumores HER-2 positivos tienen un receptor específico llamado HER-2. Sin embargo, esta nueva investigación muestra que, además de la clasificación por receptores, las variaciones en la estructura del ADN también son fundamentales para comprender la agresividad del cáncer y el riesgo de recurrencia a largo plazo.
En su estudio, los investigadores analizaron casi 2,000 casos de cáncer de mama y encontraron que los tumores podían agruparse según patrones de inestabilidad genómica. Por ejemplo, los tumores hormonales positivos de alto riesgo compartían características genéticas con los tumores HER-2 positivos, como amplificaciones de oncogenes y la presencia de ecDNA. En cambio, los tumores triple negativos, que son más difíciles de tratar, mostraron un mayor nivel de inestabilidad en su genoma, con alteraciones generalizadas a lo largo de todo el ADN.
Este hallazgo es importante porque sugiere que los tumores de mama se desarrollan de manera diferente dependiendo de la arquitectura genética de cada uno, lo que podría ofrecer nuevas oportunidades para tratamientos dirigidos. En particular, los investigadores creen que ciertos medicamentos que atacan las vías de reparación del ADN podrían ser efectivos no solo para tumores hereditarios con mutaciones en genes como BRCA1 y BRCA2, sino también para un porcentaje significativo de tumores con características genéticas similares.
En resumen, el estudio destaca cómo las alteraciones genéticas tempranas, que ocurren mucho antes del diagnóstico, podrían ser claves para el desarrollo de terapias que intervengan en etapas más tempranas de la enfermedad, ofreciendo nuevas oportunidades para tratar el cáncer de mama de manera más precisa y eficaz.
Stanford Medicine. «Breast cancers broadly defined by their genome architecture.» ScienceDaily. ScienceDaily, 10 February 2025.
La alteración de un solo aminoácido en una proteína celular hace que las células de cáncer de mama se comporten como células madre
Simultáneamente a la aportación anterior, un equipo de investigadores de la Universidad Queen Mary de Londres ha descubierto que una mutación en un solo aminoácido de la proteína vimentina puede hacer que las células de cáncer de mama se comporten de manera más agresiva. Esta mutación, que cambia una cisteína por una serina en la posición 328 de la proteína, altera su interacción con la estructura celular, promoviendo un crecimiento celular más rápido, mayor migración e invasión, y una disminución de la adhesión entre las células.
Este hallazgo sugiere que la vimentina mutada está asociada con la regulación de un ARN no codificante llamado XIST, que podría estar involucrado en los cambios genéticos que impulsan la progresión del cáncer. Los investigadores también descubrieron que la vimentina mutada permitía que las células de cáncer de mama crecieran sin depender del estrógeno, una característica común en algunos tipos de cáncer más agresivos.
En experimentos con ratones inmunocomprometidos, los tumores que surgieron mostraron una alta expresión de marcadores de células madre cancerosas, lo que indica que la vimentina mutada podría estar promoviendo un comportamiento relacionado con las células madre cancerosas. Este tipo de comportamiento está vinculado a una mayor capacidad de progresión tumoral, resistencia a tratamientos y recurrencia del cáncer.
Queen Mary University of London. «Disruption of a single amino acid in a cellular protein makes breast cancer cells behave like stem cells.» ScienceDaily. ScienceDaily, 11 February 2025. https://www.sciencedaily.com/releases/2025/02/250211134608.htm
A team of stem cell scientists have successfully used embryonic stem cell engineering to create a bi-paternal mouse — a mouse with two male parents — that lived until adulthood. Their results, publishing on January 28, 2025, in the Cell Press journal Cell Stem Cell, describe how targeting a particular set of genes involved in reproduction allowed the researchers to overcome previously insurmountable challenges in unisexual reproduction in mammals.
Scientists have attempted to create bi-paternal mice before, but the embryos developed only to a certain point and then stopped growing. Here, the investigators, led by corresponding author Wei Li of the Chinese Academy of Sciences (CAS) in Beijing, focused on targeting imprinting genes, which regulate gene expression in a number of ways. «This work will help to address a number of limitations in stem cell and regenerative medicine research,» says Li.
«The unique characteristics of imprinting genes have led scientists to believe that they are a fundamental barrier to unisexual reproduction in mammals,» says co-corresponding author Qi Zhou, also of CAS. «Even when constructing bi-maternal or bi-paternal embryos artificially, they fail to develop properly, and they stall at some point during development due to these genes.»
Earlier attempts to make a bi-paternal mouse used ovarian organoids to derive oocytes from male pluripotent stem cells; those ooctyes were then fertilized with sperm from another male. However, when the homologous chromosomes — the chromosomes that divide during meiosis to create oocytes and sperm — originated from the same sex, imprinting abnormalities arose, leading to severe developmental defects.
In this study, the researchers modified 20 key imprinting genes individually using a number of different techniques, including frameshift mutations, gene deletions, and regulatory region edits. They found that not only did these edits allow the creation of bi-paternal animals that sometimes lived to adulthood, but they also led to stem cells with more stable pluripotency.
«These findings provide strong evidence that imprinting abnormalities are the main barrier to mammalian unisexual reproduction,» says co-corresponding author Guan-Zheng Luo of Sun Yat-sen University in Guangzhou. «This approach can significantly improve the developmental outcomes of embryonic stem cells and cloned animals, paving a promising path for the advancement of regenerative medicine.»
The researchers note several limitations that their work still needs to address. For one thing, only 11.8% of the viable embryos were capable of developing until birth, and not all the pups that were born lived to adulthood due to developmental defects. Most of those that did live to adulthood had altered growth and a shortened lifespan. Also, the mice that lived to adulthood were sterile, although they did exhibit increased cloning efficiency.
«Further modifications to the imprinting genes could potentially facilitate the generation of healthy bi-paternal mice capable of producing viable gametes and lead to new therapeutic strategies for imprinting-related diseases,» says co-corresponding author Zhi-Kun Li of CAS.
The team will continue to study how modifying imprinting genes may lead to embryos with higher developmental potential. They also aim to extend the experimental approaches developed in mice to larger animals, including monkeys. However, they note that this will require considerable time and effort because the imprinting gene combinations in monkeys differ significantly from those in mice. Whether this technology will ultimately be applied towards solving human disease remains unclear. The International Society for Stem Cell Research’s ethical guidelines for stem cell research does not allow heritable genome editing for reproductive purposes nor the use of human stem cell-derived gametes for reproduction because they are deemed as currently unsafe.
Artificial feeding of newborn 18KO-pup.
Cell Press. «First mouse with two male parents to reach adulthood.» ScienceDaily. ScienceDaily, 28 January 2025. <www.sciencedaily.com/releases/2025/01/250128123824.htm>.
Un grupo de investigadores consigue establecer una relación causal entre mutaciones en genes implicados en el desarrollo de óvulos y problemas en fertilidad femenina.
Una complicación que surge en el campo de la medicina reproductiva se trata de la aparición de anomalías en el número de cromosomas de los gametos femeninos o aneuploidías que pueden desembocar en abortos. Esto está relacionado con la edad de la mujer de manera directamente proporcional: a más edad, más probabilidad de errores durante la meiosis (por ejemplo, se van perdiendo cohesinas) y en más riesgo se pone la euploidía de los óvulos.
Sin embargo, también se pueden dar prematuramente en mujeres, presentándose elevada aneuploidía ovocitaria (EEA), pudiendo hablar de un envejecimiento reproductivo acelerado. Factores genéticos influyentes no se han determinado en gran medida, pero hace poco una investigación dirigida por científicos de la Universidad Rutgers- New Brunswick incentiva el análisis genético para poder detectar predisposiciones a anomalías en los óvulos en mujeres.
Los investigadores examinaron la base de datos de una clínica de fertilización in vitro por herramientas bioinformáticas y bioestadísticas para poner en estudio secuencias de ADN del exoma de 182 mujeres considerando sus edades. Así, también por técnicas biomoleculares, asociaron una mutación en un aminoácido en el gen KIF18A codificante para una proteína kinesina en su dominio motor (con función estabilizante de microtúbulos en cuanto a su longitud, el alineamiento cromosómico en metafase I y el anclaje a los cinetocoros) con la aparición de óvulos con alteraciones genéticas y una menor fertilidad, al parecer específica para hembras. El efecto de la mutación no muestra la misma problemática en mitosis en células somáticas según los experimentos.
Con esta investigación multidisciplinar se detectaron también otros genes que podrían estar implicados en la decadencia en la calidad de los óvulos, por lo que se abren las puertas para continuar ahondando en explicaciones genéticas a asuntos de infertilidad teniendo en cuenta la edad y usando otros modelos de estudio a mayor escala para aplicarlo en última instancia a poder ofrecer a las mujeres tratamientos de fertilidad más competentes.
Biswas L., Tyc K. M., Aboelenain M., Schindler K, et al. (2024, 30 de octubre). Maternal genetic variants in kinesin motor domains prematurely increase egg aneuploidy. Proceedings of the National Academy of Sciences, 121 (45) e2414963121. https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2414963121 [disponible en la Biblioteca de la UAH]
El otro día, por pura curiosidad, estaba navegando por internet buscando información sobre un tema muy interesante, los desiertos genéticos, los cuales son regiones del genoma humano que, como no codifican proteínas, en un principio se creía que era material genético inútil, inservible, “basura”. Y lo más sorprendente de ellos es que estos genes “inútiles” comprenden el 98% del genoma humano. Cuesta creer que tanto ADN sea inservible, por lo que en los últimos años se ha estado estudiando estos desiertos genéticos y poco a poco se va descubriendo que realmente no son basura, sino que suelen tener un importante papel regulador de la expresión génica.
Uno de estos desiertos genéticos es el chr21q22, del cual desde hace más de una década se sabe que está relacionado con las EII (enfermedad inflamatoria intestinal, grupo al que pertenece la enfermedad de Crohn) y la espondilitis anquilosante, entre otras enfermedades inflamatorias. Sin embargo, no se sabían los mecanismos por los que esta región genética juega un papel tan crucial. Es más, aunque los GWASs (genome-wide association studies) han identificado más de 240 loci relacionados con la EII, en tan solo 4 de ellos se han resueltos los mecanismos por los que actúan. Un grupo de investigadores dirigidos por James Lee del instituto Francis Crick de Londres ha logrado encontrar un oasis en el desierto genético chr21q22, al descubrir que sí sirve para algo.
Sabemos ya de sobra lo importante que son los macrófagos en la respuesta inmune, fagocitando restos celulares y liberando citoquinas para aumentar la inflamación, por lo que juegan un papel importante en las enfermedades inflamatorias. Pues bien, uno de los genes que provoca que los macrófagos se comporten de esa manera es el ETS2, gen que codifica para un factor de transcripción que se encarga de aumentar la producción de citoquinas inflamatorias como IL-6, IL-8 e IL-1β. Además, también provoca la activación del macrófago y la fagocitosis, pero no está relacionado con la diferenciación del monocito en macrófago.
Demostrado queda lo importante del gen ETS2 para la inflamación pero, os preguntaréis… ¿Qué tiene que ver con el desierto genético chr21q22?
Pues resulta que el grupo de investigadores dirigidos por Lee han descubierto que un fragmento de chr21q22 actúa como un potenciador (“enhancer”) del gen ETS2, es decir, que chr21q22 aumenta la expresión de este gen. Esto provoca una inflamación excesiva, cosa que es necesaria a la hora de combatir infecciones bacterianas, pero una mutación que aumente la actividad potenciadora de chr21q22 aumentará exponencialmente la inflamación por sobreexpresión de ETS2, lo que puede dar lugar a enfermedades inflamatorias como la famosa enfermedad de Crohn.
Por último cabe destacar que el descubrimiento de esta ruta genética permite la elaboración de medicamentos para las EII más seguros y eficaces. Por ejemplo, bloqueando la ruta de ETS2 mediante inhibidores de MEK1/2 en macrófagos (para seleccionar los macrófagos se necesitaría un conjugado anticuerpo-medicamento) o mediante PROTACs (quimera dirigida a protelisis), ya que al bloquear ETS2 se reduce la producción de múltiples citoquinas a la vez, lo cual es un tratamiento más eficaz y seguro que dirigirse a cada citoquina por separado, que es lo que se hace normalmente.
En definitiva, poco a poco se van descubriendo las recónditas funciones de los enigmáticos desiertos genéticos. A pesar de ser un terreno tan difícil de estudiar, el descubrimiento de los mecanismos en los que estos fragmentos de ADN están implicados puede dar lugar, como se ha visto en este artículo, a potenciales curas para enfermedades con pocos tratamientos existentes. Chr21q22 es un oasis entre todos los otros desiertos genéticos que aún están ahí, esperando a ser descifrados.
Fuentes:
Stankey CT, Bourges C, Haag LM, Turner-Stokes T, Piedade AP, Palmer-Jones C, Papa I, Silva Dos Santos M, Zhang Q, Cameron AJ, Legrini A, Zhang T, Wood CS, New FN, Randzavola LO, Speidel L, Brown AC, Hall A, Saffioti F, Parkes EC, Edwards W, Direskeneli H, Grayson PC, Jiang L, Merkel PA, Saruhan-Direskeneli G, Sawalha AH, Tombetti E, Quaglia A, Thorburn D, Knight JC, Rochford AP, Murray CD, Divakar P, Green M, Nye E, MacRae JI, Jamieson NB, Skoglund P, Cader MZ, Wallace C, Thomas DC, Lee JC. A disease-associated gene desert directs macrophage inflammation through ETS2. Nature. 2024 Jun;630(8016):447-456. doi: 10.1038/s41586-024-07501-1. Epub 2024 Jun 5. PMID: 38839969; PMCID: PMC11168933. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11168933/
Stankey, C.T., Bourges, C., Haag, L.M. et al. A disease-associated gene desert directs macrophage inflammation through ETS2. Nature630, 447–456 (2024). https://www.nature.com/articles/s41586-024-07501-1
Recientes investigaciones han podido constatar la existencia de la proteína ‘PICH’ que actúa como protectora del ADN humano, fundamentalmente, durante la división celular. Ello abre la puerta a nuevos conocimientos para combatir ciertas patologías, sobre todo, de carácter oncológico.
Investigadores de HonKong, Japon, de la universidad de HKU, han descubierto el papel de una proteína llamada PICH en la prevención de errores geneticos, errores que pueden conducir a enfermedades como el cancer. En los hallazgos, publicados en la revista ‘Nucleic Acids Research’, se destaca la presencia fundamental de PICH en el mantenimiento de la integridad del material genético humano
Funciones de la proteína PICH:
La proteína PICH actúa como un radar, detectando hilos de ADN, conocidos como puentes anafásicos ultrafinos (UFB, por sus siglas en inglés – finas cadenas de ADN desprovistas de histonas que unen ambos polos de una célula anáfasica), y ayudando a resolverlos. Descubrieron que cuando PICH falta o no funciona correctamente, las células sufren graves daños genéticos, incluida la rotura del ADN, la formación de pequeñas estructuras que contienen ADN llamadas micronúcleos y la activación de los sistemas de respuesta de emergencia de la célula, lo que en última instancia conduce a la muerte celular. Además, sus hallazgos revelaron que dichos daños pueden desencadenar reordenamientos de los cromosomas, características distintivas del cáncer.
Ejemplo de los UFB en anafase, es decir las finas cadenas de ADN desprovistas de histonas que unen ambos polos de una célula anáfasica. Este ADN dañado se cubre por los llamados “cuerpos nucleares de 53BP1” o 53BP1-NBs (B).
Investigando más a fondo el papel del PICH en el mantenimiento de la estabilidad genética, descubrieron que sin esta proteína, las células no solo sufren graves daños en el ADN, sino que también acumulan errores genéticos significativos. Una versión mutada de PICH que no puede reclutar otras proteínas auxiliares proporciona solo una protección parcial, mientras que una versión completamente inactiva del PICH no puede resolver los UFB, lo que da como resultado un daño genético aún más extenso.
La actividad de la referida proteína, según los autores del trabajo, es crucial para romper estos hilos de ADN y prevenir el caos genético. En particular, cuando falta el PICH, es más probable que se produzcan errores genéticos en regiones no centroméricas del ADN debido a la rotura de los UFB, lo que conduce a reordenamientos cromosómicos peligrosos que pueden causar enfermedades.
Mecanismos clave:
Su investigación constata que el PICH protege el ADN humano a través de dos mecanismos clave. En primer lugar, ayuda a otra proteína, la topoisomerasa IIα (TOP2A), a desenredar los hilos de ADN. En segundo lugar, trabaja con una proteína llamada helicasa BLM para convertir los hilos enredados en una forma más simple y manejable. Juntas, estas dos acciones garantizan que los hilos de ADN se resuelvan correctamente, lo que evita errores genéticos que podrían provocar cáncer.
Alegación de los estudiantes de la HKU
«Nuestra investigación demuestra lo vital que es el PICH para proteger nuestro ADN de los daños que se producen durante la división celular. Al comprender cómo funciona el PICH, podemos explorar nuevas formas de tratar cánceres como el cáncer colorrectal, gástrico y de mama, que están fuertemente vinculados a un alto grado de inestabilidad cromosómica«, afirmó el profesor Gary Ying Wai Chan, uno de los autores correspondientes del estudio.
Herramientas utilizadas:
Para la investigación, los científicos utilizaron la herramienta NGS, con potencial para detectar la inestabilidad genómica en enfermedades como el cáncer y para identificar mutaciones en células que carecen de PICH, demostrando su eficacia para descubrir errores genéticos.
En definitiva, los autores de este estudio consideran que comprender cómo funciona PICH abre nuevas posibilidades para desarrollar tratamientos para enfermedades causadas por inestabilidad genética, como el cáncer. «Al centrarnos en las vías que implican a PICH, es posible que podamos desarrollar nuevas terapias para prevenir o tratar estas enfermedades», concluyó el profesor Gary Ying Wai Chan.
Investigadores utilizan la edición genética mitocondrial para modelar trastornos genéticos en ratones
Las mitocondrias cuentan con su propio ADN, al que denominamos ADNmt, que lleva a cabo funciones esenciales para la respiración celular y el consumo de energía, por lo que las mutaciones en el ADNmt pueden provocar enfermedades graves.
Hasta el momento no se sabe demasiado sobre los trastornos genéticos mitocondriales ya que no abundan los modelos animales adecuados con mutaciones específicas del ADNmt. Esto se debe a que la modificación del ADN mitocondrial está limitada por su difícil acceso, que impide emplear herramientas de edición como Cas9.
Sin embargo, en un estudio dirigido por el Dr. Hyunji Lee, profesor del Departamento de Ciencias Biomédicas de la Facultad de Medicina de la Universidad de Corea, empleando una herramienta especializada de edición de ADN, se indujo una mutación en el gen mitocondrial ND5 introduciendo un codón de terminación prematuro. En concreto se empleó el editor de bases de citosina derivado de DddA, que convierte los pares de bases citosina-guanina en timina-adenina, introduciendo una mutación en el ADN mitocondrial.
Esta mutación, inducida en ratones, interrumpe la síntesis proteica, dando una proteína no funcional que afectará a las funciones mitocondriales a nivel del complejo I de la cadena de transporte de electrones, que se compone de siete polipéptidos (MT-ND1, MT-ND2, MT-ND3, MT-ND4, MT-ND4L, MT-ND5, and MT-ND6), entre los que se encuentra ND5.
Lo esencial de esta investigación es que no sólo se modificó con éxito el gen ND5 del ADNmt, sino que se realizó una exhaustiva evaluación fenotípica, revelando los siguientes datos.
Al perder la funcionalidad del gen ND5 las mitocondrias reducen la expresión del complejo I y por ende los niveles de ATP producidos. Esto lleva a deformaciones en las crestas mitocondriales especialmente a nivel de la corteza cerebral, junto a atrofia y asimetría del hipocampo.
Además de esto, se observa obesidad por la relación entre las mitocondrias y el metabolismo lipídico, junto a termogénesis reducida.
Las evaluaciones del comportamiento muestran anomalías a nivel del aprendizaje y memoria, que se identificaron por movimientos más lentos e incapacidad para reconocer el miedo.
Fig 1. Mutación del gen MT-ND5, sus efectos en las mitocondrias y fenotipos resultantes.
Este estudio demuestra que es posible y necesario investigar más a fondo sobre los genes mitocondriales a fin de entender los trastornos relacionados con el ADNmt y desarrollar terapias adecuadas para las mismas.
Fuentes
Comprehensive phenotypic assessment of nonsense mutations in mitochondrial ND5 in mice.
Kim, S., Park, S.G., Kim, J. et al. Comprehensive phenotypic assessment of nonsense mutations in mitochondrial ND5 in mice. Exp Mol Med 56, 2395–2408 (2024). https://doi.org/10.1038/s12276-024-01333-9
Lola Moreno Domingo El CSIC ha obtenido un cordero modificado genéticamente en una granja experimental en Madrid. El domingo 14 de julio nació Teodoro, el primer codero modificado genéticamente en España. Se llama así en homenaje a Teodoro Álvarez, un pastor de ovejas y abuelo de uno de los investigadores que ha fallecido este año. El ADN del cordero ha sido modificado con el objetivo de eliminar una proteína implicada en el reconocimiento del espermatozoide por parte del óvulo. Esta proteína juega el mismo papel tanto en animales de granja, como en el ser humano. El gen que han silenciado es todo un secreto, y es que los científicos españoles no quieren ser adelantados por otros equipos científicos. Esta mutación ha sido generada mediante técnicas de microinyección de embriones generados in vitro con la tecnología CRISPR-Cas9. Este equipo de científicos del CSIC es pionero en aplicar la tecnología CRISPR. Estos lo hacían de manera in vitro en el laboratorio sin necesidad de generar animales completos. Pero este proyecto era un poco distinto. Para investigar los mecanismos de fecundación se requiere la obtención de gametos de animales modificados genéticamente, es decir, se requiere a Teodoro. Pero no solo eso, el cordero también ha servido para poder observar las etapas iniciales del desarrollo embrionario y los problemas genéticos que pueden ocurrir.
Bibliografía Nace Teodoro, el primer cordero español modificado genéticamente Ansede https://elpais.com/ciencia/2024-08-12/nace-teodoro-el-primer-cordero-espanol-modificado-geneticamente.html
Este es Teodoro, el primer cordero modificado genéticamente en España Sergio Parra Periodista especializado en temas de ciencia et al. https://www.nationalgeographic.com.es/ciencia/este-es-teodoro-primer-cordero-espanol-modificado-geneticamente_23002
Investigadores del CSIC obtienen el primer cordero modificado genéticamente en España | Consejo Superior de Investigaciones Científicas Investigadores del Departamento de Reproducción Animal del Instituto Nacional de Investigación y Tecnología Agraria y Alimentaria (INIA-CSIC) han generado el primer cordero modificado genéticamente en España. El cordero, llamado Teodoro, contiene una mutación en un gen potencialmente … https://www.csic.es/es/actualidad-del-csic/investigadores-del-csic-obtienen-el-primer-cordero-modificado-geneticamente-en-espana
Investigaciones revelan nuevos aspectos de la replicación del VBK, lo que ofrece posibles dianas farmacológicas para proteger los riñones trasplantados
El BK es un virus de doble cadena de ADN, de siete genes y que pertenece a la familia poliomavirus, siendo una de las principales causas de fracaso del trasplante renal, causando el deterioro de la función del injerto y de su pérdida; y que carece de un tratamiento antiviral satisfactorio definitivo. La infección ocurre principalmente en la infancia siendo asintomática, pues el VBK permanece latente en las células epiteliales del riñón de los pacientes sanos y se reactivará tras el transplante por el uso de drogas inmunosupresoras, que crean un ambiente propicio para la replicación viral; causando complicaciones graves, que incluyen la nefropatía, estenosis ureteral y la cistitis hemorrágica.
Recientes investigaciones que aportan conocimiento sobre el modo de replicación del virus, ofrecen posibles objetivos farmacológicos para proteger los riñones trasplantados.
Las proteínas de la cápside VP1 son las responsables de la unión del virus a las células que infecta y su entrada se produce por un mecanismo de endocitosis mediado por caveolas. El mecanismo por el cual el virus permanece silente durante largo tiempo en el huésped no se conoce con detalle, pero se sabe que codifica micro-ARN que regulan la replicación viral.
Una vez dentro de la célula, cuando se activa por esta inmunosupresión mencionada anteriormente, el VBK expresa una proteína llamada antígeno tumoral grande, o TAg. Se pensaba que la expresión temprana de TAg impulsaba a las células renales a replicar el ADN de la célula. Pero al realizar un análisis del ciclo celular de células renales infectadas, se vio que mostraban una expresión indetectable de TAg antes de la primera ronda de replicación del ADN celular. En cambio, hubo un aumento de 100 veces en los niveles de TAg cuando las células terminaron su primera ronda de replicación. Este hecho sugiere que TAg se expresó demasiado tarde para ser la responsable de inducir la replicación de las células renales.
Por tanto, este estudio propone como posible tratamiento los inhibidores contra las proteínas celulares que se requieren para mantener la re-replicación, siendo eficaces para tratar las células renales que estaban replicando activamente VBK sin afectar el ciclo celular normal. Otra ventaja que este tipo de tratamiento aportaría sería que al dirigirse a una proteína huésped, se reduce la probabilidad de que los virus desarrollen resistencia, ya que no tienen control genético sobre el objetivo del fármaco. Aún así, cabe mencionar que esta línea de investigación sigue abierta, pues se sigue sin conocer cómo VBK induce la replicación del ADN de las células renales, si no lo hace mediante TAg.
BIBLIOGRAFÍA:
University of Alabama at Birmingham. “New model for replication of BKPyV virus, a major cause of kidney transplant failure.” ScienceDaily [Internet]. 2024 Dec 6 [cited 2024 Dec 14]. Available from: https://www.sciencedaily.com/releases/2024/12/241206161959.htm
Méndez Chacón P, Guzmán Cuba N, Somocurcio Peralta J, Vidalón Fernández A, Villacana R, Méndez Chacón C. BK polyomavirus-associated nephropathy in kidney transplant. Acta Med Peru [Internet]. 2019;76(4):375-381 [cited 2024 Dec 14]. Available from: http://www.scielo.org.pe/pdf/afm/v76n4/a16v76n4.pdf
Los transposones son pequeños fragmentos de nuestro genoma cuya característica más conocida es que pueden moverse (es decir, transponerse) por el genoma de manera aleatoria. Los transposones se pueden subdividir en transposones de ADN y transposones de ARN, estos últimos también conocidos como retrotransposones.
Los transposones de ADN, que se consideran transposones del tipo «cortar y pegar», tienen la capacidad de extraerse a sí mismos e insertarse en el genoma. Los transposones de ARN también se consideran transposones del tipo «copiar y pegar» porque las transcripciones de ARN son retrotranscritas por sus propias enzimas y los fragmentos de ADN resultantes se insertan en el genoma.
Los organismos vivos han permitido la interacción de los transposones porque la transposición de los transposones a menudo es ventajosa, sin embargo, muchas veces pueden transponerse en segmentos del genoma provocando que se desestabilice el ADN y ocasionando pérdida de funcionalidad.
Sin embargo, investigadores japoneses estudiaron una vía a través de la cual se pueden inactivar y por lo tanto “silenciar esos genes que se transponen”, que se denomina la vía Piwi-piRNA (Mecanismo de silenciamiento de transposones dependiente de ARN interactuante con PIWI, se trata de una familia de proteínas que regulan la actividad de los elementos transponibles y proteger el genoma)
Esta vía de silenciamiento de transposones dependiente de piRNA es una forma de silenciamiento génico mediado por ARN pequeño (miRNA), una vía reguladora para suprimir y controlar la expresión génica. En esta vía, un pequeño ARN guiada por las proteínas Argonauta (se unen al RNA para dirigir los transcritos génicos mediante emparejamientos de bases ARN−ARN). El complejo RNA pequeño−Argonauta se conoce como el complejo de silenciamiento inducido por RNA (RISC en inglés). El RISC evita la transcripción de genes, alterando la cromatina mediante modificaciones de histonas y/o metilación del ADN.
Figura 1: Mecanismo de silenciamiento de genes.
Estos nuevos descubrimientos son muy prometedores ya que dejan muchas líneas de investigaciones abiertas y por explotar como: intentar replicar los experimentos con modelos más complejos e intentar combinarlo con otros intentos de extender la vida como la hipótesis del funcionamiento de las telomerasas de la Dra Blasco.
Yamashiro, H., & Siomi, M. C. (2018). PIWI-interacting RNA in Drosophila: Biogenesis, transposon regulation, and beyond. Chemical Reviews, 118(8), 4404–4421. https://doi.org/10.1021/acs.chemrev.7b00393
Este es un gen duplicado (una variante) que es capaz de incrementar un 95% la posibilidad de desarrollar Alzheimer después de los 65 años. Además, adelanta la edad de inicio de los síntomas. El gen APOE4, es una variante de la también conocida como apolipoproteína E. Como he mencionado, en muchos de los casos lleva a tener Alzheimer. Sin embargo, hay otros tipos como la APOE2, que es protectora, y la APOE3 que es neutral (más común).
Figura 1: Estos alelos del gen APOE producen formas ligeramente diferentes de la proteína Apolipoproteína E
En una investigación con astrocitos (la forma celular que producen la mayor cantidad de APOE) vieron que la forma de procesar los lípidos era completamente distinta en los de tipo APOE4, con respecto a los de APOE3. En los del primer tipo, hubo una gran acumulación de lípidos neutros y colesterol, junto con otros tipos de lípidos. Al haber unos niveles tan altos de estos, se podía producir un desequilibrio, comprometiendo la homeostasis y afectando procesos como el tráfico intercelular, generar membranas, absorber el estrés.
Hay otros estudios que son un poco contradictorios, pues discuten si la colina (presente en huevos, carne, pescado…) puede tener algo que ver aquí. Aunque parece ser que los portadores de APOE4 son más probables a la deficiencia de colina, pudiendo provocar problemas graves, pero se necesitan unos ensayos clínicos para poder confirmarlo.
Figura 2: Role of ApoE 4 in Alzheimer disease
El APOE4 altera la capacidad de las células del cerebro para llevar a cabo sus funciones normales.
En el Instituto de Investigación del Hospital de la Santa Creu i Sant Pau han llevado a cabo un estudio relacionado con este gen y la importancia de este en el Alzheimer. La relación entre ambos ya se conocía, pero lo que no se sabía era que puede ser una causa determinante de la enfermedad.
Se estima que esta variante del gen lo tiene entre el 2% y el 3% de la población, y dentro de las personas que padecen Alzheimer, un 15% y un 20%.
Se observó que casi todos (el 95%) de los homocigotos APOE4 (porque también puede ser heterocigoto, teniendo una copia de este y otra de las otras variantes) presentaban la enfermedad o tenían biomarcadores que indicaban que se desarrollaría la enfermedad. Además, tenían una cantidad anormal de proteína amiloide en el líquido cefalorraquídeo. Por lo tanto, aceleraría la acumulación de las placas beta-amiloide y ovillos neurofibrilares de TAU. Los heterocigotos, aunque no es seguro que desarrollen el Alzheimer, tienen una cierta disposición a que se tenga este. Los heterocigotos con las copias APOE3 Y APOE2, tienen un riesgo mínimo, el siguiente con menos riesgo sería el heterocigoto de APOE4 y APOE2 (por lo que había comentado de que este tipo es protector), el siguiente sería el heterocigoto con el APOE3 y finalmente el homocigoto.
Gracias a este estudio, podemos conocer que esta variante del gen representaría una nueva forma genética del Alzheimer, ya que se podría saber qué personas van a desarrollar la enfermedad y, por lo tanto, intervenirlas con tratamientos y un seguimiento mucho más activo.
Conclusión: Aunque sabemos que el Alzheimer y otros tipos de demencia se pueden desarrollar de varias formas, es importante dar con una de ellas. Esta variante, al tener un porcentaje de penetrancia tan alto (del 95), hace que podamos relacionar este gen directamente con la producción de la enfermedad, por lo que abre un nuevo mundo para estudiar cómo evitar que se desarrolle (al menos reduciendo que lo padezca un gran porcentaje de la población), identificarla prematuramente y comenzar a tratarla antes. Pues como ya sabemos, el Alzheimer es una de las enfermedades más presente en el panorama sanitario, y si se van encontrando nuevas formas para combatirlo o evitarlo, será un gran avance para nuestra sociedad.
Hasta ahora, ya había sido estudiado que los cambios epigenéticos pueden modificar a genes normales induciendo la aparición de cáncer, por mutaciones en estos genes. No se había determinado que los propios cambios epigenéticos pueden dar lugar al cáncer por sí solos, sin necesidad de que haya mutaciones permanentes en el genoma.
Esto es lo que ha afirmado un estudio realizado por un equipo del Instituto de Genética Humana del CNRS y la Universidad de Montpellier de manera conjunta. Para ello, realizaron un experimento empleando ejemplares de la mosca de la fruta, Drosophila melanogaster. Trataron de ver si una modificación temporal en uno de sus genes daba lugar al desarrollo de tumores.
Para comprobarlo, provocaron una alteración en el sistema de regulación epigenética Polycomb. Este conjunto de proteínas tiene una función clave en la regulación epigenética transcripcional de genes que intervienen en el desarrollo, porque actúan sobre las histonas realizando modificaciones postraduccionales que derivan en el silenciamiento de la cromatina.
La modificación provocada sobre este complejo derivó en tumores en los ojos de las moscas, pero, cuando se reparó la alteración, los cambios epigenéticos producidos durante ese periodo de tiempo se mantuvieron en el genoma del organismo, por lo que el tumor continuó con su progresión.
Se trata de un gran avance en la búsqueda del origen de los tumores, puesto que, en los últimos años, se ha observado que, en muchas ocasiones, los pacientes de cáncer no tienen, o son muy pocas, mutaciones acumuladas en su genoma, pero sí que pueden llegar a presentar multitud de cambios epigenéticos.
Esto se ha visto sobre todo en pacientes con metástasis, donde las alteraciones en los genes con respecto a pacientes con tumores primarios son escasas, pero los cambios epigenéticos son sustanciales. La misma situación se da en pacientes con tumores cerebrales, o en tumores infantiles. Este grupo de investigación determina que es poco probable que los tumores infantiles se deban a un aumento de la mutagenicidad, pero sí podría estar relacionado con cambios en la dieta o en el ambiente.
Esta línea de investigación es muy prometedora, aunque todavía queda mucho camino por recorrer, puesto que la mosca de la fruta tiene menos sistemas epigenéticos que los humanos (no presentan metilación de ADN, por ejemplo).
Tratamientos en desarrollo: “reeducación de las células”
El planteamiento sobre este tipo de terapias es el siguiente. En lugar de tratar de eliminar las células tumorales, como hacen los medicamentos convencionales, se busca reorientar a estas células a diferenciarse correctamente, y a no proliferar de manera descontrolada. Se podría aplicar a aquellos tipos de tumores que, como ya hemos dicho, tienen ninguna o pocas mutaciones en los genes.
Ya que solamente hay modificaciones epigenéticas, estas células mantienen en su genoma la información correcta para la diferenciación adecuada, en una tasa normal de división, por lo que el objetivo sería recuperar ese ritmo correcto de proliferación. Los investigadores indican que sería un punto positivo para abordar alguna de las consecuencias negativas de las terapias convencionales, que, al eliminar las células tumorales directamente, ejercen presión selectiva sobre las que han resistido, que pueden dar lugar a un nuevo desarrollo del tumor más resistente y perjudicial para el paciente.
El siguiente paso que contemplan es el empleo de modelos de laboratorio, que imitan las primeras etapas del desarrollo, para comprobar que efectivamente estos pequeños cambios epigenéticos derivan en alteraciones duraderas en los procesos de división celular.
BIBLIOGRAFÍA
Parreno, V., Loubiere, V., Schuettengruber, B. et al. Transient loss of Polycomb components induces an epigenetic cancer fate. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07328-w
Durante los últimos años, la terapia de células T con receptores de antígenos quiméricos (CAR-T) ha surgido como una vía muy prometedora para combatir el cáncer. Se trata de una inmunoterapia que consiste en la modificación genética de linfocitos T de forma que expresen un receptor de superficie (CAR), que identifica específicamente antígenos que expresan las células tumorales. A veces también se le considera una terapia génica debido a que implica la introducción de los genes de estos receptores en las células del paciente. Dado que en cada tipo de cáncer se expresan unos antígenos diferentes, la terapia CAR-T diferirá, destacando de nuevo la importancia de la medicina personalizada.
El proceso clínico consiste en la extracción de células inmunes del paciente, la modificación de éstas y su proliferación in-vitro, y la infusión de estas células de nuevo en el paciente, para que lleven a cabo su función in-vivo. En ocasiones, antes de la infusión, el paciente se somete a una leve quimioterapia para reducir el número de otras células inmunes y así tener mayor probabilidad de que las células CAR sean activadas.
Figura 1. Esquema del proceso terapéutico de las células CAR-T
Esta terapia tiene numerosas ventajas respecto a otras, siendo la principal que, al atacar específicamente a las células cancerosas, tendría consecuencias tan devastadoras sobre las células sanas como las tienen la quimioterapia o la radioterapia.
La terapia de células CAR-T ha sido probada muy eficaz en el tratamiento contra ciertos linfomas, mielomas y leucemias, siendo muchas aprobadas por la FDA, generalmente como segunda alternativa después de descartar la quimioterapia. Ejemplos son tisa-cel (Kymriah), o axi-cel (Yescarta).
Limitaciones
Durante el desarrollo de estas terapias, especialmente durante su aplicación al tratamiento de tumores sólidos, han aparecido algunas limitaciones que aún están por combatir.
Evasión tumoral: En ocasiones se ha comprobado que los tumores pueden desarrollar resistencia a la terapia CAR-T mediante la mutación de los antígenos que detecta. Al igual que ocurre con los antibióticos, la terapia puede suponer una presión selectiva que implique la selección y proliferación de estas células resistentes. La solución a esto puede ser la utilización de células CAR con receptores para varios antígenos tumorales a la vez.
Efecto on-target off-tumor: Si un antígeno que también se expresa en células sanas es escogido como objetivo, a pesar de la enorme especificidad de esta terapia, estaremos produciendo toxicidad frente a células no cancerosas. Es por esto que la selección del antígeno objetivo es crucial en esta terapia.
Dificultad en la infiltración a tumores sólidos: Antes de ejercer su acción, las células CAR tienen que poder acceder al lugar del tumor, que en tumores sólidos suele estar muy localizado, para poder activarse. Las células se ven dirigidas por citoquinas liberadas por las células tumorales, por lo que los receptores de estas sustancias también deben ser optimizados en las células CAR para una infiltración más eficiente.
El microambiente tumoral: Podemos encontrar una dificultad para el reclutamiento de las células inmunes debido a que las células tumorales expresan citoquinas anormales que tienen una acción inmunosupresora. Además, se puede dificultar el acceso de las células CAR al tumor mediante este ambiente de matriz extracelular anormal, regiones hipóxicas, presión intersticial variable e incluso macrófagos asociados al tumor. Se está investigando el desarrollo de células CAR que expresen anticuerpos que bloqueen algunas de estas citoquinas inmunosupresoras.
Por último, también destacan las posibles reacciones adversas que pueden provocar estas terapias, como reacciones alérgicas durante la infusión, el síndrome de liberación de citoquinas (CRS) o efectos en el sistema nervioso. Debido a esto, los pacientes sometidos a esta terapia permanecen bajo minuciosa observación médica durante varias semanas. Se encuentra en investigación la utilización del péptido natriurético atrial para el bloqueo de algunas de estas citoquinas y catecolaminas.
Figura 2:Esquema sobre las posibles limitaciones de la terapia CAR-T
Alternativas: terapias CAR-NK y CAR-M, combinación con otras terapias.
Para combatir estas limitaciones, además de las soluciones comentadas, han aparecido terapias alternativas, como las células CAR-NK o las células CAR-M (a partir de macrófagos). La primera de ellas es la más prometedora, debido a que posee todas las ventajas de la anterior, y además se ha estudiado que sus citoquinas pueden ser menos tóxicas que las secretadas por las CAR-T. Otra ventaja es que se podrían producir con más facilidad, abaratando costes y abriendo las puertas a su posible producción masiva. Las células CAR-M, por su parte, están siendo investigadas con gran interés por su capacidad fagocítica y de presentación de antígenos. Sin embargo, las limitaciones respecto al microambiente tumoral siguen vigentes en estas terapias.
Figura 3. Mecanismos de acción de cada una de las terapias CAR
Por último, también se encuentra en estudio la posibilidad de combinar las terapias CAR con otras terapias antitumorales como es la quimioterapia, que en baja dosis posee un papel inmunomodulador, promoviendo la presentación de antígenos tumorales e inhibiendo las células con acción inmunosupresora, de forma que las células CAR funcionarían de forma más eficiente y tendrían una vida alargada.
Conclusión
En conclusión, a pesar de que aún existen muchos retos y limitaciones por superar, las terapias CAR suponen una vía esperanzadora para el tratamiento de cáncer. Numerosas soluciones están ya siendo investigadas, por lo que se espera el desarrollo de terapias mucho más efectivas y seguras en el futuro próximo.
Bibliografía
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