El trasplante de hígado es el tratamiento más eficaz para las enfermedades hepáticas terminales. Sin embargo, el número de donaciones alogénicas no satisface la creciente demanda de trasplantes. Para abordar esta escasez, los órganos porcinos se consideran un complemento ideal debido a su función fisiológica y tamaño compatibles. Además, los avances teóricos y técnicos en la edición genética han permitido la eliminación de genes clave que median el rechazo hiperagudo, y la inserción de transgenes humanos que facilitan la compatibilidad de los xenoinjertos.
Hasta la fecha, se han realizado varios estudios preclínicos y clínicos de xenotrasplantes. Se han trasplantado con éxito corazones y riñones porcinos tanto a individuos vivos como en muerte cerebral.
Un estudio reciente adhirió externamente un hígado de cerdo, modificado genéticamente, a una persona adulta diagnosticada con muerte cerebral e insuficiencia hepática, y evalúo su función hepática. A petición de la familia del receptor, el estudio se interrumpió artificialmente 10 días después de la cirugía.
En este estudio, se utilizó como donante un cerdo miniatura Bama, macho de 7 meses de edad, con seis modificaciones genéticas (GGTA1-KO/β4GalALNT2-KO/CMAH-KO/hCD46/hCD55/hTHBD).
Para confirmar el éxito de la modificación genética, se realizó citometría de flujo en células mononucleares de sangre periférica (PBMC) obtenidas del cerdo donante. GGTA1 (que sintetiza la α-1,3-galactosiltransferasa), B4GALNT2 (que codifica la β-1,4-N-acetil-galactosaminiltransferasa 2) y CMAH (que sintetiza el ácido N-glicolilneuramínico [Neu5Gc]), mediador del rechazo hiperagudo, se inactivaron en gran medida en el cerdo. Mientras tanto, la citometría de flujo y el western blot mostraron que las proteínas reguladoras del complemento humano (PCR), incluyendo CD46 y CD55, que atenúan el rechazo hiperagudo y prolongan la supervivencia del xenoinjerto, se sobreexpresaron en las PBMC del donante. Para activar la proteína C antitrombótica y prevenir la formación de coágulos, se insertó en el genoma porcino trombomodulina humana (THBD, que codifica hTBM). La tinción inmunohistoquímica (IHQ) mostró que hTBM, así como CD46 y CD45, se sobreexpresaron después de la modificación génica.
El hígado porcino, con un peso de 700 g, se obtuvo en un entorno quirúrgico estéril.
Se utilizaron una serie de agentes inmunosupresores. Debido a las enormes ventajas de la edición genética, la inmunidad humoral ya no tiene un impacto significativo en la supervivencia del injerto.
Se evaluó la función del hígado trasplantado. Después de la cirugía aumentaron notablemente la producción de bilis Goldish y los niveles de albúmina. Incluso si las cantidades de bilis y albúmina de origen porcino hubieran sido bajas, estos hallazgos indicaron que el hígado podría sobrevivir en un cuerpo humano y comenzar a funcionar. Se midieron indicadores de la función hepática como los niveles de las enzimas alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST). El xenoinjerto se mantuvo funcional y la hemodinámica se mantuvo estable hasta la finalización del estudio.
Si bien el xenoinjerto pudo secretar bilis y producir albúmina porcina en este estudio, es improbable que la producción de bilis y albúmina porcina fuera suficiente para sustentar al cuerpo humano durante un período prolongado. Por consiguiente, las modalidades actuales de xenotrasplante hepático podrían ser más adecuadas como terapia puente adyuvante para personas con insuficiencia hepática aguda que esperan un hígado humano. En este caso no es necesario realizar un trasplante que se ajuste completamente a la fisiología. Siempre que el xenoinjerto pueda proporcionar funciones metabólicas y de coagulación durante un tiempo determinado, este trasplante es suficiente. No obstante, será importante diseñar métodos eficaces de xenotrasplante hepático ortotópico de cerdo a humano para futuros pacientes.
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