En biología sintética, los avances recientes no solo buscan modificar genes concretos, sino abordar una cuestión más fundamental: ¿qué define realmente la identidad de una célula? En este contexto, el grupo de investigación liderado por John I. Glass presenta un enfoque especialmente interesante en su artículo «Selection-free whole genome transplantation revives dead microbes«, basado en el uso del trasplante completo de genoma (whole genome transplantation, WGT).
Hasta ahora, el trasplante de genomas completos ya se había explorado, pero existía una limitación importante: la dificultad para distinguir entre una sustitución completa del genoma y eventos parciales de recombinación. Habitualmente, se emplean marcadores de selección, como genes de resistencia a antibióticos, pero este método conduce a resultados ambiguos, ya que permiten la supervivencia de células que no han sido completamente reprogramadas.
Para solucionar este problema, los autores plantean una estrategia distinta: inactivar completamente el genoma de la célula receptora antes de introducir el nuevo material genético. Utilizan mitomicina C, un agente que induce entrecruzamientos en el ADN e impide su replicación y funcionalidad, de forma que la célula queda estructuralmente intacta, pero genéticamente inactiva.
Entonces, si la célula no puede sobrevivir con su propio genoma, ¿qué ocurre cuando se introduce uno nuevo? ¿Puede «volver a activarse»?
Los investigadores utilizaron células de Mycoplasma capricolum como células receptoras e introdujeron en estas el genoma completo de Mycoplasma mycoides. Tras el trasplante, algunas células eran capaces de recuperar la actividad biológica, crecer y dividirse, todo bajo el control del nuevo genoma. Esto indica que la maquinaria celular residual puede ser reutilizada por un genoma distinto, dando lugar a una célula funcional con una nueva identidad genética.
Este avance no solo mejora la fiabilidad del trasplante completo de genoma como técnica experimental, sino que abre nuevas posibilidades. Por un lado, permite estudiar con mayor precisión cómo un genoma completo dirige el funcionamiento celular. Por otro lado, podría facilitar el desarrollo de células sintéticas diseñadas con funciones específicas, con posibles aplicaciones en biotecnología o en producción de fármacos.
Sin embargo, también es importante considerar las limitaciones de esta propuesta. Por ejemplo, este sistema se ha probado en organismos muy simples, por lo que su aplicación en células más complejas aún es incierta. Además, la eficiencia del proceso o su posible estandarización deben seguir investigándose.
Aun así, este trabajo representa un avance significativo, ya que propone un cambio de enfoque: más allá de modificar genes concretos, podríamos llegar a redefinir completamente la identidad de una célula a través de su genoma.
Referencia del artículo completo: Seidel, Z. P., Assad-Garcia, N., Paralanov, V., Wu, F., Chao, O., Strychalski, E. A., Romantseva, E., Goshia, T., Venter, J. C., & Glass, J. I. (2026). Selection-free whole genome transplantation revives dead microbes. bioRxiv (Cold Spring Harbor Laboratory). https://doi.org/10.64898/2026.03.13.711674
Una nueva investigación liderada desde el Instituto de Salud Carlos III (ISCIII) revela que el acortamiento de los telómeros tras un cuadro grave de COVID-19 se asocia con la aparición de secuelas respiratorias, y que esta asociación es diferente en hombres y mujeres.
El estudio, liderado desde el Centro Nacional de Microbiología del ISCIII y publicado en la revista Frontiers in Immunology, se ha llevado a cabo con la misma cohorte de pacientes que permitió, en 2024, descubrir que la COVID-19 grave genera un acortamiento de los telómeros.
Los telómeros son secuencias genéticas situadas en los extremos de los cromosomas que actúan como un ‘reloj biológico’. Su acortamiento, ligado el envejecimiento celular, se relaciona con un mayor riesgo de sufrir ciertas enfermedades. Los resultados del trabajo ahora publicado confirman que este acortamiento telomérico es un factor asociado al desarrollo de complicaciones respiratorias tras un cuadro grave de COVID-19. Además, revela que los daños respiratorios son diferentes según el género de la persona afectada.
La investigación está coordinada por las doctoras Amanda Fernández Rodríguez y María Angeles Jiménez Sousa, que pertenecen a la Unidad de Infección Viral e Inmunidad del Centro Nacional de Microbiología (CNM-ISCIII) y al Área de Enfermedades Infecciosas del Centro de Investigación Biomédica en Red (CIBER-ISCIII) del Instituto. Las investigadoras Raquel Behar Lagares y Ana Virseda Berdices son las autoras principales. El trabajo se ha realizado en colaboración con el Hospital Universitario del Tajo y el Hospital Universitario Infanta Cristina, ambos situados en Madrid.
En total, se han analizado datos clínicos de 49 personas ingresadas en la UCI por COVID-19 entre agosto de 2020 a abril de 2021, a las que se ha medido la longitud relativa de los telómeros en sangre mediante ensayos de PCR cuantitativa en tiempo real, tanto en el momento de la hospitalización como un año después del alta. Para esta segunda evaluación se ha contado con un número mayor de pacientes, 73 en total.
Las investigadoras han evaluado datos de personas ingresadas en UCI con cuadros graves que, en su mayoría, requirieron ventilación mecánica y, en muchos casos, posicionamiento en decúbito prono. Se ha estudiado la relación entre la longitud de los telómeros y dos tipos de secuelas respiratorias un año después del alta: por un lado, la enfermedad pulmonar parenquimatosa difusa (DPLD, un hallazgo radiológico sugestivo de fibrosis pulmonar) y, por otro, un conjunto de síntomas persistentes como disnea o dolor torácico.
Al cabo de un año, una parte importante de las personas participantes del estudio seguía presentando síntomas respiratorios, mientras que una proporción menor mostraba signos radiológicos compatibles con DPLD.
Los resultados revelan patrones diferentes según el género:
En las mujeres, el acortamiento telomérico a lo largo del año posterior al alta se asoció con la persistencia de síntomas respiratorios como disnea, dolor torácico, tos o expectoración, entre otros.
En los hombres, en cambio, tener telómeros más cortos al año tras el alta se relacionó de manera específica con el desarrollo de enfermedad pulmonar parenquimatosa difusa.
Conclusión: el acortamiento de los telómeros puede actuar como un biomarcador del riesgo de alteraciones respiratorias ligadas al envejecimiento, distinto en hombres y mujeres. La longitud relativa de los telómeros podría servir como marcador pronóstico de secuelas respiratorias a largo plazo, orientando potencialmente la estratificación del riesgo y las estrategias de seguimiento individualizado en supervivientes de COVID-19 tras su estancia en la UCI.
Referencia del artículo: Raquel Behar-Lagares, Ana Virseda-Berdices, Oscar Martínez-González, Rafael Blancas, Eva Manteiga, Paula Muñoz-García, María J Mallol Poyato, Jorge Molina del Pozo, Marcela Homez-Guzman, María A. Alonso Fernández, Salvador Resino, Amanda Fernández-Rodríguez, María Á Jiménez-Sousa. Gender-based differences in telomere attrition and long-term respiratory dysfunction in COVID-19 ICU survivors one year post-infection: implications for aging-associated pulmonary decline. Front. Immunol.1/2026. ISSN: 1664-3224. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2025.1681454.
Un equipo de investigadores del Instituto de Otorrinolaringología del Eye & ENT Hospital de la Universidad de Fudan de Shanghái gracias a las nuevas técnicas innovadoras para el tratamiento de enfermedades genéticas ha conseguido un hito histórico: el tratamiento de la sordera autosómica recesiva tipo 9 (DFNB9). Esta enfermedad se debe a mutaciones en el gen OTOF y se caracteriza por pérdida de audición bilateral profunda o completa desde el nacimiento. Esta enfermedad no tenía ningún tratamiento farmacológico, pero gracias al ensayo clínico publicado en la revista The Lancet hoy en día ya hay un método eficaz por terapia génica para dicha patología.
La sordera autosómica recesiva tipo 9 representa entre el 2% y el 8% de las sorderas hereditarias y se debe a mutaciones en el gen OTOF (el encargado de producir una proteína esencial para la transmisión del sonido llamada otoferlina). Para solucionarlo, los investigadores desarrollaron una terapia génica llamada la terapia AAV1-hOTOF que utiliza un virus adenoasociado (AAV) de serotipo 1 para introducir un transgén humano OTOF sano en las células del paciente. Como el gen de la otoferlina humana es bastante grande como para caber en un solo AAV, se desarrolló un vector dual (dual-AAV), es decir, dividir la secuencia genética en dos partes e inyectarlas juntas en proporciones iguales para que la célula huésped ensamble el gen completo en su interior. El tratamiento se inyectó directamente en la cóclea del oído a través de la ventana redonda.
La terapia génica, es una técnica en la que se introduce material genético en células del paciente para compensar genes anormales o producir una proteína beneficiosa, en este estudio la terapia AAV1-hOTOF lo que se pretende es una técnica de reemplazo génico, en la que el virus (AAV), al que se le ha eliminado su capacidad infecciosa dañina, se le carga con una copia humana sana del gen OTOF (un transgén), al inyectarlo introducen la copia sana del gen en el núcleo celular permitiendo que la célula fabrique la proteína otoferlina funcional.
En cuanto al diseño del estudio, se incluyeron niños de 1 a 18 años con pérdida auditiva severa a completa y mutaciones en ambos alelos del gen OTOF, excluyéndose aquellos con implantes cocleares bilaterales o con alto nivel de anticuerpos contra el virus AAV1, finalmente se eligieron 6 niños y se procedió a inyectar el virus en una dosis obteniendo dos grupos de concentraciones distintas de dosis 9 x 10^11 genomas virales (vg) y 1.5 x 10^12 (vg) y posterior medicación para evitar el rechazo inmunitario. El Participante 1 recibió la dosis baja, y los demás la dosis alta.
Resultados: Todos los niños desarrollaron anticuerpos en sangre contra el virus AAV1 a las 6 y 13 semanas. Sin embargo, fue un éxito porque no hubo respuesta destructiva de las células T. La terapia fue efectiva en 5 de 6 participantes
El participante 1, pese a estar administrado con la dosis baja mostró mejoría progresiva partiendo de una sordera profunda con un umbral superior a 95 dB en la prueba ABR y alcanzando 45dB de media tras 26 semanas.
El participante 2 no mostró mejoría de audición
Los participantes 3, 4, 5 y 6 mostraron recuperaciones impresionantes. Por ejemplo, el participante 4 (niño de 2 años) mejoró su umbral auditivo hasta los 38 dB en 26 semanas.
Además, tras 26 semanas con los implantes cocleares apagados, los niños empezaron a entender palabras, incluso entender frases. Se registraron 48 eventos adversos, pero el 96% de ellos leves y sin toxicidades limitantes de la dosis.
Los autores explican que alguna de las posibilidades que pudo tener el fallo en el participante 2 era la mayor presencia de anticuerpos al AAV antes y después del tratamiento (1:135 frente a <1:5 en el resto, antes de empezar el tratamiento) o debido al procedimiento quirúrgico.
Conclusión: Este estudio demuestra que la terapia génica dual AAV1-hOTOF demostró ser capaz de restaurar la audición y revertir el efecto de la sordera autosómica recesiva de tipo 9 mediante una única inyección de forma segura.
Los nuevos avances en técnicas innovadoras para la prevención y el tratamiento de cáncer están a la orden del día. En este contexto, algunas de las investigaciones más prometedoras se centran en grupos de alto riesgo, como las personas con síndrome de Lynch, una condición genética hereditaria que aumenta significativamente la probabilidad de desarrollar ciertos tipos de cáncer. Este afecta a aproximadamente a 1 de cada 300 individuos, y presentan un riesgo general de cancer de por vida de hasta el 80%. Un estudio desarrollado por la farmacéutica suiza Nouscom y publicado por la revista Nature ha logrado avances experimentales en la prevención de determinados tipos de tumores como el colon-rectal en personas con síndrome de Lynch mediante el desarrollo de una vacuna: Nous-209.
El síndrome de Lynch es causado por mutaciones de la línea germinal en los genes de reparación de desajustes del ADN, lo que conduce a inestabilidad de los microsatélites (secuencias repetitivas cortas del ADN que son especialmente propensas a errores cuando se replica el ADN) y acumulación de mutaciones compartidas debido a que es no posible corregirlas como es debido. Cuando estas mutaciones suceden en regiones de codificación, y no se corrigen, generan péptidos de desplazamiento de marco (FSP) que pueden tener diversos efectos en procesos celulares, pudiendo producir la inactivacion de genes supresores tumorales, la alteración de proteínas implicadas en el control celular, alteración la apoptosis, entre otros. Todo esto favorece la producción de tumores, principalmente de colon-rectal y endometrio.
La propuesta Nous-209 es una inmunoterapia dirigida a neoantígenos que se presentan a menudo en tumores de colon, estómago o endometrio. Se trata de una vacuna que emplea el adenovirus de gran simio y el virus vaccinia modificado Ankara (MVA) que codifica 209 péptidos con desplazamiento de marco FSP (los neoantígenos característicos de dichos tumores). Se trata de una estrategia de vacunación denominada prime- boost heteróloga que emplea dos vectores virales distintos que transportan los mismos antígenos antitumorales. De esta forma primero se emplea un adenovirus para iniciar la respuesta inmune y posterioremente un virus vaccinia como refuerzo para potenciarla. De esta forma se genera una respuesta inmune mas intensa y duradera frente a los neoantigenos del tumor.
Respecto a los resultados, se utilizó para el estudio un grupo específico formado por 45 personas con síndrome de Lynch. En estos, Nous-209 mostró un perfil de seguridad favorable, sin efectos adversos graves relacionados con la vacuna. Los efectos más frecuentes fueron reacciones leves en el lugar de la inyección y fatiga. A nivel inmunológico, el 100 % de los participantes evaluables desarrolló respuesta frente a los neoantígenos, con una activación potente de linfocitos T. Además, la respuesta fue duradera, manteniéndose al año en el 85 % de los casos.
En conjunto, los resultados del estudio indican que Nous-209 es segura y capaz de inducir una respuesta inmunitaria sólida y sostenida frente a neoantígenos asociados al síndrome de Lynch, apoyando su potencial en la prevención del cáncer. Ahora es nuestro turno apostar por la investigación y seguir estudiando estos avances que nos permiten acercarnos, poco a poco, a la victoria frente al cáncer.
ClinicalTrials.gov identificador: NCT05078866. D’Alise, A.M., Willis, J., Duzagac, F. et al. Nous-209 neoantigen vaccine for cancer prevention in Lynch syndrome carriers: a phase 1b/2 trial. Nat Med (2026). https://doi.org/10.1038/s41591-025-04182-9
Un niño diagnosticado con un trastorno genético raro, deficiencia grave de carbamoil fosfato sintetasa 1, ha sido tratado empleando una terapia de edición genética personalizada con CRISPR. Se trata de una intervención de gran importancia porque se diseñó específicamente para corregir la mutación genética específica del paciente y evitar la su potencial fallecimiento.
La deficiencia grave de carbamoil fosfato sintetasa 1 es un trastorno genético hereditario que afecta a la capacidad del cuerpo para eliminar el amoniaco del organismo. Este trastorno afecta a la CPS1 esencial en el ciclo de la urea que tiene lugar en el hígado, pues es la encargada de transformar el amoniaco (tóxico para nosotros) en urea (no tóxica) que se elimina en la orina. En su ausencia el amoniaco no se convierte en urea, se acumula y puede tener síntomas muy graves, causando daños especialmente en cerebro e hígado, e incluso la muerte.
CRISPR (o Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats) es un sistema de edición genética que permite modificar el ADN de forma rápida y eficiente. Se descubrió en bacterias, donde actúa como una especie de sistema inmunológico natural frente a virus, pues les permite cortar su material genético. El sistema se basa en emplear una guía de ARN que localiza una secuencia específica de ADN y una enzima, Cas9, que actúa como tijera molecular y corta el ADN en el punto específico. Esto nos permite eliminar genes defectuosos, insertar genes nuevos y corregir mutaciones.
Los primeros meses de vida el bebé recibió una dieta muy estricta, y finalmente en febrero de 2025 recibió la primera dosis de la terapia personalizada. Para poder desarrollarla, al poco tiempo de nacer el bebé identificaron la mutación específica que causaba el trastorno, y en seis meses diseñaron una terapia de edición de bases que posteriormente administraron al hígado (diana del tratamiento) mediante nanopartículas lipídicas para corregir la enzima defectuosa. El paciente recibió dos dosis más, una en marzo y otra en abril.
Hasta abril, y tras recibir las tres dosis, no ha experimentado efectos secundarios graves. Además, ha logrado tolerar mejor las proteínas en su dieta, ha requerido menos medicación reductora de nitrógeno y ha podido superar infecciones comunes sin acumular amoníaco en sangre. No obstante, se requerirá seguimiento a largo plazo para evaluar plenamente los beneficios y posibles riesgos de la terapia.
Este avance es especialmente significativo, porque los pacientes con esta deficiencia suelen necesitar un trasplante hepático, para lo cual se requiere que estén clínicamente estables y que tengan la suficiente edad. Esto es un problema para bebés demasiado pequeños, pues no son aptos para dicho tratamiento, y los niveles elevados de amoniaco pueden causar daños neurológicos y hepáticos permanentes o incluso la muerte. Así, el desarrollo de una terapia genética apta para bebés y que muestre resultados positivos es un gran paso.
Este descubrimiento podría abrir la puerta a adaptar tecnologías de edición genética al tratamiento de otras enfermedades raras que, hasta ahora, carecen de terapias disponibles.
Musunuru, K., Grandinette, S. A., Wang, X., Hudson, T. R., Briseno, K., Berry, A. M., Hacker, J. L., & Ahrens-Nicklas, R. C., et al. (2025). Patient-specific in vivo gene editing to treat a rare genetic disease. The New England Journal of Medicine, 390(20), 1872–1881. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2504747
El lobo gigante, lobo terrible, o Canis dirus se extinguió hace más de 10.000 años. Habitaba Norteamérica durante el Pleistoceno tardío (1). El 7 de abril de 2025 la compañía Colossal Biosciences hace una publicación en la plataforma X en la que da a conocer a Rómulo y Remo explícitamente como los primeros animales desextintos de la historia (Imagen 1), dos lobos terribles nacidos el 1 de octubre de 2024 (2). Un tercer cachorro llamado Khaleeshi nació posteriormente el 30 de enero de 2025 (3). Esto ha generado controversia, no solo con respecto al debate ético que genera, si no en primer lugar en relación a si realmente se puede hablar de desextinción.
Imagen 1. Tomada de la cuenta de X de Colossal Biosciences [@colossal] (2). Anuncio del primer lobo gigante en 10.000 años.
Ellos mismos explican que estos lobos se han obtenido tras reconstruir el genoma completo del Canis dirus del material genético extraído de fósiles de hace 11.500 y 72.000 años a partir de técnicas de secuenciación moderna (3). La otra especie protagonista que entra en escena es el lobo gris, Canis lupus. Sería la especie actual cuyo genoma más coincidiría con el del lobo gigante extinto. Comparando las secuencias genómicas de ambos, por medio de herramientas de edición genética modificaron 14 genes del lobo gris de acuerdo a 20 variantes detectadas en el genoma del lobo gigante (4). El Canis dirus a diferencia del Canis lupus según Colossal era un 25% más grande, además de más fuerte muscularmente y de mandíbula y con un pelaje más claro. En último lugar, las gestantes fueron perras comunes.
Expertos se han posicionado frente a la noticia defendiendo que no se puede hablar de desextinción ya que sólo se modifican un pocos genes en comparación a todas las variantes que existirían entre el Canis dirus y el Canis lupus que divergieron hace unos 6 millones de años y al parecer sin cruces, incluso pudiendo pertenecer el lobo gigante a otro género, Aenocyon dirus (1). Con esto, realmente Rómulo, Remo y Khaleeshi serían más bien lobos grises a los que se les han introducido algunas características de lobos gigantes (4).
Pero el lobo gigante no ha sido el único “lanzamiento” de Colossal Biosciences. En marzo de 2025 presentaba su llamado ratón lanudo (Imagen 2) de pelaje dorado y con resistencia al frío por 7 genes modificados para expresar rasgos fenotípicos del extinto mamut lanudo. Además, la compañía también ha anunciado sus proyectos para revivir al dodo y al tigre de Tasmania. De todas formas, el logro de Colossal iría más allá de desextinguir animales usando la tecnología CRISPR. Argumentan que su propósito es salvar a especies en peligro de extinción construyendo una biblioteca de ADN y embriones (2).
Imagen 2. Tomada de la cuenta de X de Colossal Biosciences [@colossal] (2). Ratones lanudos obtenidos por técnicas de ingeniería genética.
Un estudio reciente realizado por investigadores de Stanford Medicine ha revelado que los cánceres de mama se pueden clasificar en tres grupos principales, según las variaciones estructurales en su ADN. Estas variaciones incluyen repeticiones o amplificaciones de oncogenes (genes relacionados con el cáncer) y pequeños círculos de ADN llamados ecDNA, que están relacionados con el crecimiento del tumor. Estas alteraciones ocurren temprano en el desarrollo del cáncer y persisten incluso cuando la enfermedad progresa y se disemina.
Comprender cómo estas variaciones estructurales influyen en la evolución de los tumores podría ayudar a los médicos a tomar decisiones más precisas sobre el tratamiento. También podría permitir que se desarrollen nuevas terapias dirigidas específicamente a estos mecanismos genéticos. La clasificación de los cánceres de mama en función de estas variaciones podría ser útil para identificar a las pacientes que se beneficiarían de una intervención temprana más agresiva, y distinguirlas de aquellas que podrían evitar tratamientos más intensivos.
Los cánceres de mama han sido tradicionalmente clasificados por los tipos de receptores de proteínas que producen. Por ejemplo, los tumores hormonales positivos tienen receptores para estrógeno o progesterona, mientras que los tumores HER-2 positivos tienen un receptor específico llamado HER-2. Sin embargo, esta nueva investigación muestra que, además de la clasificación por receptores, las variaciones en la estructura del ADN también son fundamentales para comprender la agresividad del cáncer y el riesgo de recurrencia a largo plazo.
En su estudio, los investigadores analizaron casi 2,000 casos de cáncer de mama y encontraron que los tumores podían agruparse según patrones de inestabilidad genómica. Por ejemplo, los tumores hormonales positivos de alto riesgo compartían características genéticas con los tumores HER-2 positivos, como amplificaciones de oncogenes y la presencia de ecDNA. En cambio, los tumores triple negativos, que son más difíciles de tratar, mostraron un mayor nivel de inestabilidad en su genoma, con alteraciones generalizadas a lo largo de todo el ADN.
Este hallazgo es importante porque sugiere que los tumores de mama se desarrollan de manera diferente dependiendo de la arquitectura genética de cada uno, lo que podría ofrecer nuevas oportunidades para tratamientos dirigidos. En particular, los investigadores creen que ciertos medicamentos que atacan las vías de reparación del ADN podrían ser efectivos no solo para tumores hereditarios con mutaciones en genes como BRCA1 y BRCA2, sino también para un porcentaje significativo de tumores con características genéticas similares.
En resumen, el estudio destaca cómo las alteraciones genéticas tempranas, que ocurren mucho antes del diagnóstico, podrían ser claves para el desarrollo de terapias que intervengan en etapas más tempranas de la enfermedad, ofreciendo nuevas oportunidades para tratar el cáncer de mama de manera más precisa y eficaz.
Stanford Medicine. «Breast cancers broadly defined by their genome architecture.» ScienceDaily. ScienceDaily, 10 February 2025.
La alteración de un solo aminoácido en una proteína celular hace que las células de cáncer de mama se comporten como células madre
Simultáneamente a la aportación anterior, un equipo de investigadores de la Universidad Queen Mary de Londres ha descubierto que una mutación en un solo aminoácido de la proteína vimentina puede hacer que las células de cáncer de mama se comporten de manera más agresiva. Esta mutación, que cambia una cisteína por una serina en la posición 328 de la proteína, altera su interacción con la estructura celular, promoviendo un crecimiento celular más rápido, mayor migración e invasión, y una disminución de la adhesión entre las células.
Este hallazgo sugiere que la vimentina mutada está asociada con la regulación de un ARN no codificante llamado XIST, que podría estar involucrado en los cambios genéticos que impulsan la progresión del cáncer. Los investigadores también descubrieron que la vimentina mutada permitía que las células de cáncer de mama crecieran sin depender del estrógeno, una característica común en algunos tipos de cáncer más agresivos.
En experimentos con ratones inmunocomprometidos, los tumores que surgieron mostraron una alta expresión de marcadores de células madre cancerosas, lo que indica que la vimentina mutada podría estar promoviendo un comportamiento relacionado con las células madre cancerosas. Este tipo de comportamiento está vinculado a una mayor capacidad de progresión tumoral, resistencia a tratamientos y recurrencia del cáncer.
Queen Mary University of London. «Disruption of a single amino acid in a cellular protein makes breast cancer cells behave like stem cells.» ScienceDaily. ScienceDaily, 11 February 2025. https://www.sciencedaily.com/releases/2025/02/250211134608.htm
A team of stem cell scientists have successfully used embryonic stem cell engineering to create a bi-paternal mouse — a mouse with two male parents — that lived until adulthood. Their results, publishing on January 28, 2025, in the Cell Press journal Cell Stem Cell, describe how targeting a particular set of genes involved in reproduction allowed the researchers to overcome previously insurmountable challenges in unisexual reproduction in mammals.
Scientists have attempted to create bi-paternal mice before, but the embryos developed only to a certain point and then stopped growing. Here, the investigators, led by corresponding author Wei Li of the Chinese Academy of Sciences (CAS) in Beijing, focused on targeting imprinting genes, which regulate gene expression in a number of ways. «This work will help to address a number of limitations in stem cell and regenerative medicine research,» says Li.
«The unique characteristics of imprinting genes have led scientists to believe that they are a fundamental barrier to unisexual reproduction in mammals,» says co-corresponding author Qi Zhou, also of CAS. «Even when constructing bi-maternal or bi-paternal embryos artificially, they fail to develop properly, and they stall at some point during development due to these genes.»
Earlier attempts to make a bi-paternal mouse used ovarian organoids to derive oocytes from male pluripotent stem cells; those ooctyes were then fertilized with sperm from another male. However, when the homologous chromosomes — the chromosomes that divide during meiosis to create oocytes and sperm — originated from the same sex, imprinting abnormalities arose, leading to severe developmental defects.
In this study, the researchers modified 20 key imprinting genes individually using a number of different techniques, including frameshift mutations, gene deletions, and regulatory region edits. They found that not only did these edits allow the creation of bi-paternal animals that sometimes lived to adulthood, but they also led to stem cells with more stable pluripotency.
«These findings provide strong evidence that imprinting abnormalities are the main barrier to mammalian unisexual reproduction,» says co-corresponding author Guan-Zheng Luo of Sun Yat-sen University in Guangzhou. «This approach can significantly improve the developmental outcomes of embryonic stem cells and cloned animals, paving a promising path for the advancement of regenerative medicine.»
The researchers note several limitations that their work still needs to address. For one thing, only 11.8% of the viable embryos were capable of developing until birth, and not all the pups that were born lived to adulthood due to developmental defects. Most of those that did live to adulthood had altered growth and a shortened lifespan. Also, the mice that lived to adulthood were sterile, although they did exhibit increased cloning efficiency.
«Further modifications to the imprinting genes could potentially facilitate the generation of healthy bi-paternal mice capable of producing viable gametes and lead to new therapeutic strategies for imprinting-related diseases,» says co-corresponding author Zhi-Kun Li of CAS.
The team will continue to study how modifying imprinting genes may lead to embryos with higher developmental potential. They also aim to extend the experimental approaches developed in mice to larger animals, including monkeys. However, they note that this will require considerable time and effort because the imprinting gene combinations in monkeys differ significantly from those in mice. Whether this technology will ultimately be applied towards solving human disease remains unclear. The International Society for Stem Cell Research’s ethical guidelines for stem cell research does not allow heritable genome editing for reproductive purposes nor the use of human stem cell-derived gametes for reproduction because they are deemed as currently unsafe.
Artificial feeding of newborn 18KO-pup.
Cell Press. «First mouse with two male parents to reach adulthood.» ScienceDaily. ScienceDaily, 28 January 2025. <www.sciencedaily.com/releases/2025/01/250128123824.htm>.
Un grupo de investigadores consigue establecer una relación causal entre mutaciones en genes implicados en el desarrollo de óvulos y problemas en fertilidad femenina.
Una complicación que surge en el campo de la medicina reproductiva se trata de la aparición de anomalías en el número de cromosomas de los gametos femeninos o aneuploidías que pueden desembocar en abortos. Esto está relacionado con la edad de la mujer de manera directamente proporcional: a más edad, más probabilidad de errores durante la meiosis (por ejemplo, se van perdiendo cohesinas) y en más riesgo se pone la euploidía de los óvulos.
Sin embargo, también se pueden dar prematuramente en mujeres, presentándose elevada aneuploidía ovocitaria (EEA), pudiendo hablar de un envejecimiento reproductivo acelerado. Factores genéticos influyentes no se han determinado en gran medida, pero hace poco una investigación dirigida por científicos de la Universidad Rutgers- New Brunswick incentiva el análisis genético para poder detectar predisposiciones a anomalías en los óvulos en mujeres.
Los investigadores examinaron la base de datos de una clínica de fertilización in vitro por herramientas bioinformáticas y bioestadísticas para poner en estudio secuencias de ADN del exoma de 182 mujeres considerando sus edades. Así, también por técnicas biomoleculares, asociaron una mutación en un aminoácido en el gen KIF18A codificante para una proteína kinesina en su dominio motor (con función estabilizante de microtúbulos en cuanto a su longitud, el alineamiento cromosómico en metafase I y el anclaje a los cinetocoros) con la aparición de óvulos con alteraciones genéticas y una menor fertilidad, al parecer específica para hembras. El efecto de la mutación no muestra la misma problemática en mitosis en células somáticas según los experimentos.
Con esta investigación multidisciplinar se detectaron también otros genes que podrían estar implicados en la decadencia en la calidad de los óvulos, por lo que se abren las puertas para continuar ahondando en explicaciones genéticas a asuntos de infertilidad teniendo en cuenta la edad y usando otros modelos de estudio a mayor escala para aplicarlo en última instancia a poder ofrecer a las mujeres tratamientos de fertilidad más competentes.
Biswas L., Tyc K. M., Aboelenain M., Schindler K, et al. (2024, 30 de octubre). Maternal genetic variants in kinesin motor domains prematurely increase egg aneuploidy. Proceedings of the National Academy of Sciences, 121 (45) e2414963121. https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2414963121 [disponible en la Biblioteca de la UAH]
El otro día, por pura curiosidad, estaba navegando por internet buscando información sobre un tema muy interesante, los desiertos genéticos, los cuales son regiones del genoma humano que, como no codifican proteínas, en un principio se creía que era material genético inútil, inservible, “basura”. Y lo más sorprendente de ellos es que estos genes “inútiles” comprenden el 98% del genoma humano. Cuesta creer que tanto ADN sea inservible, por lo que en los últimos años se ha estado estudiando estos desiertos genéticos y poco a poco se va descubriendo que realmente no son basura, sino que suelen tener un importante papel regulador de la expresión génica.
Uno de estos desiertos genéticos es el chr21q22, del cual desde hace más de una década se sabe que está relacionado con las EII (enfermedad inflamatoria intestinal, grupo al que pertenece la enfermedad de Crohn) y la espondilitis anquilosante, entre otras enfermedades inflamatorias. Sin embargo, no se sabían los mecanismos por los que esta región genética juega un papel tan crucial. Es más, aunque los GWASs (genome-wide association studies) han identificado más de 240 loci relacionados con la EII, en tan solo 4 de ellos se han resueltos los mecanismos por los que actúan. Un grupo de investigadores dirigidos por James Lee del instituto Francis Crick de Londres ha logrado encontrar un oasis en el desierto genético chr21q22, al descubrir que sí sirve para algo.
Sabemos ya de sobra lo importante que son los macrófagos en la respuesta inmune, fagocitando restos celulares y liberando citoquinas para aumentar la inflamación, por lo que juegan un papel importante en las enfermedades inflamatorias. Pues bien, uno de los genes que provoca que los macrófagos se comporten de esa manera es el ETS2, gen que codifica para un factor de transcripción que se encarga de aumentar la producción de citoquinas inflamatorias como IL-6, IL-8 e IL-1β. Además, también provoca la activación del macrófago y la fagocitosis, pero no está relacionado con la diferenciación del monocito en macrófago.
Demostrado queda lo importante del gen ETS2 para la inflamación pero, os preguntaréis… ¿Qué tiene que ver con el desierto genético chr21q22?
Pues resulta que el grupo de investigadores dirigidos por Lee han descubierto que un fragmento de chr21q22 actúa como un potenciador (“enhancer”) del gen ETS2, es decir, que chr21q22 aumenta la expresión de este gen. Esto provoca una inflamación excesiva, cosa que es necesaria a la hora de combatir infecciones bacterianas, pero una mutación que aumente la actividad potenciadora de chr21q22 aumentará exponencialmente la inflamación por sobreexpresión de ETS2, lo que puede dar lugar a enfermedades inflamatorias como la famosa enfermedad de Crohn.
Por último cabe destacar que el descubrimiento de esta ruta genética permite la elaboración de medicamentos para las EII más seguros y eficaces. Por ejemplo, bloqueando la ruta de ETS2 mediante inhibidores de MEK1/2 en macrófagos (para seleccionar los macrófagos se necesitaría un conjugado anticuerpo-medicamento) o mediante PROTACs (quimera dirigida a protelisis), ya que al bloquear ETS2 se reduce la producción de múltiples citoquinas a la vez, lo cual es un tratamiento más eficaz y seguro que dirigirse a cada citoquina por separado, que es lo que se hace normalmente.
En definitiva, poco a poco se van descubriendo las recónditas funciones de los enigmáticos desiertos genéticos. A pesar de ser un terreno tan difícil de estudiar, el descubrimiento de los mecanismos en los que estos fragmentos de ADN están implicados puede dar lugar, como se ha visto en este artículo, a potenciales curas para enfermedades con pocos tratamientos existentes. Chr21q22 es un oasis entre todos los otros desiertos genéticos que aún están ahí, esperando a ser descifrados.
Fuentes:
Stankey CT, Bourges C, Haag LM, Turner-Stokes T, Piedade AP, Palmer-Jones C, Papa I, Silva Dos Santos M, Zhang Q, Cameron AJ, Legrini A, Zhang T, Wood CS, New FN, Randzavola LO, Speidel L, Brown AC, Hall A, Saffioti F, Parkes EC, Edwards W, Direskeneli H, Grayson PC, Jiang L, Merkel PA, Saruhan-Direskeneli G, Sawalha AH, Tombetti E, Quaglia A, Thorburn D, Knight JC, Rochford AP, Murray CD, Divakar P, Green M, Nye E, MacRae JI, Jamieson NB, Skoglund P, Cader MZ, Wallace C, Thomas DC, Lee JC. A disease-associated gene desert directs macrophage inflammation through ETS2. Nature. 2024 Jun;630(8016):447-456. doi: 10.1038/s41586-024-07501-1. Epub 2024 Jun 5. PMID: 38839969; PMCID: PMC11168933. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11168933/
Stankey, C.T., Bourges, C., Haag, L.M. et al. A disease-associated gene desert directs macrophage inflammation through ETS2. Nature630, 447–456 (2024). https://www.nature.com/articles/s41586-024-07501-1
Recientes investigaciones han podido constatar la existencia de la proteína ‘PICH’ que actúa como protectora del ADN humano, fundamentalmente, durante la división celular. Ello abre la puerta a nuevos conocimientos para combatir ciertas patologías, sobre todo, de carácter oncológico.
Investigadores de HonKong, Japon, de la universidad de HKU, han descubierto el papel de una proteína llamada PICH en la prevención de errores geneticos, errores que pueden conducir a enfermedades como el cancer. En los hallazgos, publicados en la revista ‘Nucleic Acids Research’, se destaca la presencia fundamental de PICH en el mantenimiento de la integridad del material genético humano
Funciones de la proteína PICH:
La proteína PICH actúa como un radar, detectando hilos de ADN, conocidos como puentes anafásicos ultrafinos (UFB, por sus siglas en inglés – finas cadenas de ADN desprovistas de histonas que unen ambos polos de una célula anáfasica), y ayudando a resolverlos. Descubrieron que cuando PICH falta o no funciona correctamente, las células sufren graves daños genéticos, incluida la rotura del ADN, la formación de pequeñas estructuras que contienen ADN llamadas micronúcleos y la activación de los sistemas de respuesta de emergencia de la célula, lo que en última instancia conduce a la muerte celular. Además, sus hallazgos revelaron que dichos daños pueden desencadenar reordenamientos de los cromosomas, características distintivas del cáncer.
Ejemplo de los UFB en anafase, es decir las finas cadenas de ADN desprovistas de histonas que unen ambos polos de una célula anáfasica. Este ADN dañado se cubre por los llamados “cuerpos nucleares de 53BP1” o 53BP1-NBs (B).
Investigando más a fondo el papel del PICH en el mantenimiento de la estabilidad genética, descubrieron que sin esta proteína, las células no solo sufren graves daños en el ADN, sino que también acumulan errores genéticos significativos. Una versión mutada de PICH que no puede reclutar otras proteínas auxiliares proporciona solo una protección parcial, mientras que una versión completamente inactiva del PICH no puede resolver los UFB, lo que da como resultado un daño genético aún más extenso.
La actividad de la referida proteína, según los autores del trabajo, es crucial para romper estos hilos de ADN y prevenir el caos genético. En particular, cuando falta el PICH, es más probable que se produzcan errores genéticos en regiones no centroméricas del ADN debido a la rotura de los UFB, lo que conduce a reordenamientos cromosómicos peligrosos que pueden causar enfermedades.
Mecanismos clave:
Su investigación constata que el PICH protege el ADN humano a través de dos mecanismos clave. En primer lugar, ayuda a otra proteína, la topoisomerasa IIα (TOP2A), a desenredar los hilos de ADN. En segundo lugar, trabaja con una proteína llamada helicasa BLM para convertir los hilos enredados en una forma más simple y manejable. Juntas, estas dos acciones garantizan que los hilos de ADN se resuelvan correctamente, lo que evita errores genéticos que podrían provocar cáncer.
Alegación de los estudiantes de la HKU
«Nuestra investigación demuestra lo vital que es el PICH para proteger nuestro ADN de los daños que se producen durante la división celular. Al comprender cómo funciona el PICH, podemos explorar nuevas formas de tratar cánceres como el cáncer colorrectal, gástrico y de mama, que están fuertemente vinculados a un alto grado de inestabilidad cromosómica«, afirmó el profesor Gary Ying Wai Chan, uno de los autores correspondientes del estudio.
Herramientas utilizadas:
Para la investigación, los científicos utilizaron la herramienta NGS, con potencial para detectar la inestabilidad genómica en enfermedades como el cáncer y para identificar mutaciones en células que carecen de PICH, demostrando su eficacia para descubrir errores genéticos.
En definitiva, los autores de este estudio consideran que comprender cómo funciona PICH abre nuevas posibilidades para desarrollar tratamientos para enfermedades causadas por inestabilidad genética, como el cáncer. «Al centrarnos en las vías que implican a PICH, es posible que podamos desarrollar nuevas terapias para prevenir o tratar estas enfermedades», concluyó el profesor Gary Ying Wai Chan.
Investigadores utilizan la edición genética mitocondrial para modelar trastornos genéticos en ratones
Las mitocondrias cuentan con su propio ADN, al que denominamos ADNmt, que lleva a cabo funciones esenciales para la respiración celular y el consumo de energía, por lo que las mutaciones en el ADNmt pueden provocar enfermedades graves.
Hasta el momento no se sabe demasiado sobre los trastornos genéticos mitocondriales ya que no abundan los modelos animales adecuados con mutaciones específicas del ADNmt. Esto se debe a que la modificación del ADN mitocondrial está limitada por su difícil acceso, que impide emplear herramientas de edición como Cas9.
Sin embargo, en un estudio dirigido por el Dr. Hyunji Lee, profesor del Departamento de Ciencias Biomédicas de la Facultad de Medicina de la Universidad de Corea, empleando una herramienta especializada de edición de ADN, se indujo una mutación en el gen mitocondrial ND5 introduciendo un codón de terminación prematuro. En concreto se empleó el editor de bases de citosina derivado de DddA, que convierte los pares de bases citosina-guanina en timina-adenina, introduciendo una mutación en el ADN mitocondrial.
Esta mutación, inducida en ratones, interrumpe la síntesis proteica, dando una proteína no funcional que afectará a las funciones mitocondriales a nivel del complejo I de la cadena de transporte de electrones, que se compone de siete polipéptidos (MT-ND1, MT-ND2, MT-ND3, MT-ND4, MT-ND4L, MT-ND5, and MT-ND6), entre los que se encuentra ND5.
Lo esencial de esta investigación es que no sólo se modificó con éxito el gen ND5 del ADNmt, sino que se realizó una exhaustiva evaluación fenotípica, revelando los siguientes datos.
Al perder la funcionalidad del gen ND5 las mitocondrias reducen la expresión del complejo I y por ende los niveles de ATP producidos. Esto lleva a deformaciones en las crestas mitocondriales especialmente a nivel de la corteza cerebral, junto a atrofia y asimetría del hipocampo.
Además de esto, se observa obesidad por la relación entre las mitocondrias y el metabolismo lipídico, junto a termogénesis reducida.
Las evaluaciones del comportamiento muestran anomalías a nivel del aprendizaje y memoria, que se identificaron por movimientos más lentos e incapacidad para reconocer el miedo.
Fig 1. Mutación del gen MT-ND5, sus efectos en las mitocondrias y fenotipos resultantes.
Este estudio demuestra que es posible y necesario investigar más a fondo sobre los genes mitocondriales a fin de entender los trastornos relacionados con el ADNmt y desarrollar terapias adecuadas para las mismas.
Fuentes
Comprehensive phenotypic assessment of nonsense mutations in mitochondrial ND5 in mice.
Kim, S., Park, S.G., Kim, J. et al. Comprehensive phenotypic assessment of nonsense mutations in mitochondrial ND5 in mice. Exp Mol Med 56, 2395–2408 (2024). https://doi.org/10.1038/s12276-024-01333-9
Los transposones son pequeños fragmentos de nuestro genoma cuya característica más conocida es que pueden moverse (es decir, transponerse) por el genoma de manera aleatoria. Los transposones se pueden subdividir en transposones de ADN y transposones de ARN, estos últimos también conocidos como retrotransposones.
Los transposones de ADN, que se consideran transposones del tipo «cortar y pegar», tienen la capacidad de extraerse a sí mismos e insertarse en el genoma. Los transposones de ARN también se consideran transposones del tipo «copiar y pegar» porque las transcripciones de ARN son retrotranscritas por sus propias enzimas y los fragmentos de ADN resultantes se insertan en el genoma.
Los organismos vivos han permitido la interacción de los transposones porque la transposición de los transposones a menudo es ventajosa, sin embargo, muchas veces pueden transponerse en segmentos del genoma provocando que se desestabilice el ADN y ocasionando pérdida de funcionalidad.
Sin embargo, investigadores japoneses estudiaron una vía a través de la cual se pueden inactivar y por lo tanto “silenciar esos genes que se transponen”, que se denomina la vía Piwi-piRNA (Mecanismo de silenciamiento de transposones dependiente de ARN interactuante con PIWI, se trata de una familia de proteínas que regulan la actividad de los elementos transponibles y proteger el genoma)
Esta vía de silenciamiento de transposones dependiente de piRNA es una forma de silenciamiento génico mediado por ARN pequeño (miRNA), una vía reguladora para suprimir y controlar la expresión génica. En esta vía, un pequeño ARN guiada por las proteínas Argonauta (se unen al RNA para dirigir los transcritos génicos mediante emparejamientos de bases ARN−ARN). El complejo RNA pequeño−Argonauta se conoce como el complejo de silenciamiento inducido por RNA (RISC en inglés). El RISC evita la transcripción de genes, alterando la cromatina mediante modificaciones de histonas y/o metilación del ADN.
Figura 1: Mecanismo de silenciamiento de genes.
Estos nuevos descubrimientos son muy prometedores ya que dejan muchas líneas de investigaciones abiertas y por explotar como: intentar replicar los experimentos con modelos más complejos e intentar combinarlo con otros intentos de extender la vida como la hipótesis del funcionamiento de las telomerasas de la Dra Blasco.
Yamashiro, H., & Siomi, M. C. (2018). PIWI-interacting RNA in Drosophila: Biogenesis, transposon regulation, and beyond. Chemical Reviews, 118(8), 4404–4421. https://doi.org/10.1021/acs.chemrev.7b00393
Investigaciones revelan nuevos aspectos de la replicación del VBK, lo que ofrece posibles dianas farmacológicas para proteger los riñones trasplantados
El BK es un virus de doble cadena de ADN, de siete genes y que pertenece a la familia poliomavirus, siendo una de las principales causas de fracaso del trasplante renal, causando el deterioro de la función del injerto y de su pérdida; y que carece de un tratamiento antiviral satisfactorio definitivo. La infección ocurre principalmente en la infancia siendo asintomática, pues el VBK permanece latente en las células epiteliales del riñón de los pacientes sanos y se reactivará tras el transplante por el uso de drogas inmunosupresoras, que crean un ambiente propicio para la replicación viral; causando complicaciones graves, que incluyen la nefropatía, estenosis ureteral y la cistitis hemorrágica.
Recientes investigaciones que aportan conocimiento sobre el modo de replicación del virus, ofrecen posibles objetivos farmacológicos para proteger los riñones trasplantados.
Las proteínas de la cápside VP1 son las responsables de la unión del virus a las células que infecta y su entrada se produce por un mecanismo de endocitosis mediado por caveolas. El mecanismo por el cual el virus permanece silente durante largo tiempo en el huésped no se conoce con detalle, pero se sabe que codifica micro-ARN que regulan la replicación viral.
Una vez dentro de la célula, cuando se activa por esta inmunosupresión mencionada anteriormente, el VBK expresa una proteína llamada antígeno tumoral grande, o TAg. Se pensaba que la expresión temprana de TAg impulsaba a las células renales a replicar el ADN de la célula. Pero al realizar un análisis del ciclo celular de células renales infectadas, se vio que mostraban una expresión indetectable de TAg antes de la primera ronda de replicación del ADN celular. En cambio, hubo un aumento de 100 veces en los niveles de TAg cuando las células terminaron su primera ronda de replicación. Este hecho sugiere que TAg se expresó demasiado tarde para ser la responsable de inducir la replicación de las células renales.
Por tanto, este estudio propone como posible tratamiento los inhibidores contra las proteínas celulares que se requieren para mantener la re-replicación, siendo eficaces para tratar las células renales que estaban replicando activamente VBK sin afectar el ciclo celular normal. Otra ventaja que este tipo de tratamiento aportaría sería que al dirigirse a una proteína huésped, se reduce la probabilidad de que los virus desarrollen resistencia, ya que no tienen control genético sobre el objetivo del fármaco. Aún así, cabe mencionar que esta línea de investigación sigue abierta, pues se sigue sin conocer cómo VBK induce la replicación del ADN de las células renales, si no lo hace mediante TAg.
BIBLIOGRAFÍA:
University of Alabama at Birmingham. “New model for replication of BKPyV virus, a major cause of kidney transplant failure.” ScienceDaily [Internet]. 2024 Dec 6 [cited 2024 Dec 14]. Available from: https://www.sciencedaily.com/releases/2024/12/241206161959.htm
Méndez Chacón P, Guzmán Cuba N, Somocurcio Peralta J, Vidalón Fernández A, Villacana R, Méndez Chacón C. BK polyomavirus-associated nephropathy in kidney transplant. Acta Med Peru [Internet]. 2019;76(4):375-381 [cited 2024 Dec 14]. Available from: http://www.scielo.org.pe/pdf/afm/v76n4/a16v76n4.pdf
Durante los últimos años, la terapia de células T con receptores de antígenos quiméricos (CAR-T) ha surgido como una vía muy prometedora para combatir el cáncer. Se trata de una inmunoterapia que consiste en la modificación genética de linfocitos T de forma que expresen un receptor de superficie (CAR), que identifica específicamente antígenos que expresan las células tumorales. A veces también se le considera una terapia génica debido a que implica la introducción de los genes de estos receptores en las células del paciente. Dado que en cada tipo de cáncer se expresan unos antígenos diferentes, la terapia CAR-T diferirá, destacando de nuevo la importancia de la medicina personalizada.
El proceso clínico consiste en la extracción de células inmunes del paciente, la modificación de éstas y su proliferación in-vitro, y la infusión de estas células de nuevo en el paciente, para que lleven a cabo su función in-vivo. En ocasiones, antes de la infusión, el paciente se somete a una leve quimioterapia para reducir el número de otras células inmunes y así tener mayor probabilidad de que las células CAR sean activadas.
Figura 1. Esquema del proceso terapéutico de las células CAR-T
Esta terapia tiene numerosas ventajas respecto a otras, siendo la principal que, al atacar específicamente a las células cancerosas, tendría consecuencias tan devastadoras sobre las células sanas como las tienen la quimioterapia o la radioterapia.
La terapia de células CAR-T ha sido probada muy eficaz en el tratamiento contra ciertos linfomas, mielomas y leucemias, siendo muchas aprobadas por la FDA, generalmente como segunda alternativa después de descartar la quimioterapia. Ejemplos son tisa-cel (Kymriah), o axi-cel (Yescarta).
Limitaciones
Durante el desarrollo de estas terapias, especialmente durante su aplicación al tratamiento de tumores sólidos, han aparecido algunas limitaciones que aún están por combatir.
Evasión tumoral: En ocasiones se ha comprobado que los tumores pueden desarrollar resistencia a la terapia CAR-T mediante la mutación de los antígenos que detecta. Al igual que ocurre con los antibióticos, la terapia puede suponer una presión selectiva que implique la selección y proliferación de estas células resistentes. La solución a esto puede ser la utilización de células CAR con receptores para varios antígenos tumorales a la vez.
Efecto on-target off-tumor: Si un antígeno que también se expresa en células sanas es escogido como objetivo, a pesar de la enorme especificidad de esta terapia, estaremos produciendo toxicidad frente a células no cancerosas. Es por esto que la selección del antígeno objetivo es crucial en esta terapia.
Dificultad en la infiltración a tumores sólidos: Antes de ejercer su acción, las células CAR tienen que poder acceder al lugar del tumor, que en tumores sólidos suele estar muy localizado, para poder activarse. Las células se ven dirigidas por citoquinas liberadas por las células tumorales, por lo que los receptores de estas sustancias también deben ser optimizados en las células CAR para una infiltración más eficiente.
El microambiente tumoral: Podemos encontrar una dificultad para el reclutamiento de las células inmunes debido a que las células tumorales expresan citoquinas anormales que tienen una acción inmunosupresora. Además, se puede dificultar el acceso de las células CAR al tumor mediante este ambiente de matriz extracelular anormal, regiones hipóxicas, presión intersticial variable e incluso macrófagos asociados al tumor. Se está investigando el desarrollo de células CAR que expresen anticuerpos que bloqueen algunas de estas citoquinas inmunosupresoras.
Por último, también destacan las posibles reacciones adversas que pueden provocar estas terapias, como reacciones alérgicas durante la infusión, el síndrome de liberación de citoquinas (CRS) o efectos en el sistema nervioso. Debido a esto, los pacientes sometidos a esta terapia permanecen bajo minuciosa observación médica durante varias semanas. Se encuentra en investigación la utilización del péptido natriurético atrial para el bloqueo de algunas de estas citoquinas y catecolaminas.
Figura 2:Esquema sobre las posibles limitaciones de la terapia CAR-T
Alternativas: terapias CAR-NK y CAR-M, combinación con otras terapias.
Para combatir estas limitaciones, además de las soluciones comentadas, han aparecido terapias alternativas, como las células CAR-NK o las células CAR-M (a partir de macrófagos). La primera de ellas es la más prometedora, debido a que posee todas las ventajas de la anterior, y además se ha estudiado que sus citoquinas pueden ser menos tóxicas que las secretadas por las CAR-T. Otra ventaja es que se podrían producir con más facilidad, abaratando costes y abriendo las puertas a su posible producción masiva. Las células CAR-M, por su parte, están siendo investigadas con gran interés por su capacidad fagocítica y de presentación de antígenos. Sin embargo, las limitaciones respecto al microambiente tumoral siguen vigentes en estas terapias.
Figura 3. Mecanismos de acción de cada una de las terapias CAR
Por último, también se encuentra en estudio la posibilidad de combinar las terapias CAR con otras terapias antitumorales como es la quimioterapia, que en baja dosis posee un papel inmunomodulador, promoviendo la presentación de antígenos tumorales e inhibiendo las células con acción inmunosupresora, de forma que las células CAR funcionarían de forma más eficiente y tendrían una vida alargada.
Conclusión
En conclusión, a pesar de que aún existen muchos retos y limitaciones por superar, las terapias CAR suponen una vía esperanzadora para el tratamiento de cáncer. Numerosas soluciones están ya siendo investigadas, por lo que se espera el desarrollo de terapias mucho más efectivas y seguras en el futuro próximo.
Bibliografía
Jogalekar, M. P., Rajendran, R. L., Khan, F., Dmello, C., Gangadaran, P., & Ahn, B.-C. (2022). CAR T-Cell-Based gene therapy for cancers: New perspectives, challenges, and clinical developments. Frontiers in Immunology, 13, 925985. https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.925985
Maalej, K. M., Merhi, M., Inchakalody, V. P., Mestiri, S., Alam, M., Maccalli, C., Cherif, H., Uddin, S., Steinhoff, M., Marincola, F. M., & Dermime, S. (2023). CAR-cell therapy in the era of solid tumor treatment: Current challenges and emerging therapeutic advances. Molecular Cancer, 22, 20. https://doi.org/10.1186/s12943-023-01723-z
Sterner, R. C., & Sterner, R. M. (2021). CAR-T cell therapy: Current limitations and potential strategies. Blood Cancer Journal, 11(4), 69. https://doi.org/10.1038/s41408-021-00459-7
La espermatogénesis es el proceso por el cual las espermatogonias dan lugar a los espermatozoides, es decir, el proceso de diferenciación celular por el cual se producen los espermatozoides en el interior de los túbulos seminíferos. Este evento comienza poco antes de la pubertad bajo la influencia de concentraciones cada vez mayores de gonadotropinas hipofisarias, y continúa durante toda la vida.
Proceso de diferenciación celular de las espermatogonias indiferenciadas en espermatozoides.
Introducción
Un estudio reciente realizado por la Universidad de Washington, y publicado el 17 de abril de 2023 en la revista Nature Communications, establece que se ha identificado un gen común en mamíferos cuya función es la regulación del proceso de la espermatogénesis. Se trata del gen arrdc5.
Estos investigadores realizaron el estudio del transcriptoma de tejido testicular de diversos animales mamíferos como el ratón, el toro y el cerdo; además de en humanos. Con ello se destacó al gen arrdc5, cuya expresión parecía estar enriquecida.
Este gen codifica para la proteína ARRDC5 (Arrestin-Domain-Containing5). Se trata de una proteína de la familia de las arrestinas. A día de hoy solamente se han descubierto diez arrestinas en mamíferos: cuatro β-arrestinas y seis α-arrestinas (donde incluimos la proteína de interés). Se trata de una familia de proteínas desensibilizadoras de los receptores de proteína G, implicada esta última en la transducción de señales. El porqué de la implicación de ARRDC5 en la espermatogénesis es todavía incierta.
Proteína ARRDC5 en visión tridimensional.
¿Cómo se ha realizado el estudio?
Para la realización del estudio, que fue aprobado por el comité de uso y cuidado de los animales de la Universidad de Washington, se utilizaron diversos animales, como ratones, toros y cerdos.
Al inicio del proyecto se castraron ejemplares de estos animales para poder realizar diversos estudios. A partir de los testículos se realizaron varias técnicas para obtener células aisladas del tejido testicular. Con estas células se realizó posteriormente una digestión enzimática con tripsina-EDTA, colagenasa IV y DNasa I.
El siguiente paso realizado fue la amplificación por RT-PCR de los mRNA encontrados en las células testiculares. Además del tejido testicular, también se utilizaron otros tejidos para poder comparar los transcriptomas realizados. Entre estos tejidos se encuentran el cerebral, renal, hepático, cardiaco, adiposo, pancreático, pulmonar, muscular y del epidídimo.
La RT-PCR se realizó con 1µg de RNA y mediante el uso de primers específicos para amplificar el gen arrdc5. Estos primers se diseñaron exclusivamente para cada uno de los tres animales implicados en el proyecto a partir de sus genomas de referencia en las bases de datos. Tras la RT-PCR se realizó una electroforesis en gel de agarosa para observar los resultados de la amplificación.
Como se observa en la imagen adjunta, el gen arrdc5 se encuentra expresándose solamente en el tejido testicular de los tres animales implicados, y en ningún otro tejido. Por esta razón se llegó a la conclusión de que el gen solamente se expresaba en el tejido testicular y que en los demás tejidos del animal se encontraba inactivado.
Una vez se llega a esta conclusión se continúa con el proyecto. ¿Qué ocurre si producto del gen arrdc5 no está presente en ningún momento en los animales implicados?
Para salir de dudas se crearon ratones knockout para el gen arrdc5. Para ello se utilizó la técnica de edición por CRISPR-Cas9. En estos ratones knockout se produce una deleción de una porción bastante extensa del exón 1 que codifica para parte de la secuencia del gen arrdc5. Con ello, los ratones presentarán mutado el gen (gran parte de este ha sido delecionado). Las proteínas, por tanto, que codifican el gen arrdc5 no serán funcionales.
Para estudiar cómo afecta este gen a la fertilidad de los animales se aparearon ratones arrdc5-/- con ratonas salvajes; además de ratonas arrdc5-/- con ratones silvestres (como control).
Acción de CRISPR-Cas9 sobre el exón 1 del gen arrdc5 y sus consecuencias
Conclusiones
Tras todos los procedimientos realizados, estudios histológicos, inmunohistoquímicos, genéticos y analíticos se llegó a la conclusión de que el gen arrdc5 estaba implicado en la espermatogénesis en machos. Es un gen esencial en el proceso y cuya carencia induce a los animales en presentar deficiencias para generar el número óptimo de espermatozoides, una menor movilidad de los mismos y anormalidades estructurales.
Todas estas características hacen que los machos sean infértiles y sufran de oligoastenoteratospermia. Esta condición de infertilidad se ha podido encontrar en las especies de mamíferos, ganado doméstico, especies salvajes e incluso en humanos. Por esa razón se sabe que los mecanismos que regulan la óptima espermatogénesis se han conservado a lo largo de la evolución. En cambio, los procesos moleculares que se producen en los ejemplares infértiles son todavía inciertos.
¿Qué se busca para el futuro?
Muchos hombres suelen recurrir a la vasectomía, cirugía por la cual se realizan unas incisiones en los conductos deferentes para evitar la salida de los espermatozoides desde los testículos a la uretra. Se trata de un método anticonceptivo permanente con una efectividad del 99%.
Dibujo ilustrativo de la vasectomía
Con las conclusiones obtenidas de este estudio se busca la posibilidad de poder lanzar al mercado un nuevo fármaco anticonceptivo para hombres que no sea permanente. Se trataría de un inhibidor temporal de la expresión del gen arrdc5. Por tanto, los hombres que tomen este fármaco se volverían estériles temporalmente, durante el tiempo de acción del inhibidor.
Con este nuevo fármaco se quiere evitar el uso de anticonceptivos hormonales, que, aunque son útiles, presentan efectos secundarios. La testosterona puede producir una supresión en la formación de espermatozoides, permitiendo por tanto la azoospermia. En cambio, esta hormona también está implicada en otros procesos fisiológicos de gran importancia como las funciones cognitivas (memoria, concentración, …), prevención de problemas cardiovasculares, regulación de la densidad ósea y muscular, … Por ello se piensa que este nuevo fármaco sería de gran utilidad puesto que actúa sobre una diana específica y no afecta a otras funciones del organismo.
Bibliografía
ARRDC5 expression is conserved in mammalian testes and required for normal sperm morphogenesis
La cromotripsis es un mecanismo mutacional que da lugar a reordenamientos genómicos que afectan a un cromosoma o a una pequeña cantidad de estos. La palabra proviene del griego chromo de cromosoma y thripsis de «romperse en pedazos».
Este fenómeno es especialmente importante en el estudio del cáncer, sin embargo, hoy hablaremos de cómo este mecanismo logró curar el síndrome de WHIM.
Más cosas sobre el síndrome de WHIM
El síndrome de WHIM es una inmunodeficiencia primaria de herencia autosómica dominante, que produce verrugas, hipogammaglobulinemia, (concentración baja de inmunoglobulinas) infecciones bacterianas recurrentes y mielocatesis (cuadro clínico caracterizado por neutropenia crónica).
Imagen 1. Verrugas pequeñas distribuidas en dorso de mano. Se observan lesiones características agrupadas en nudillos
Esta enfermedad está relacionada con el gen CXCR4, que codifica para una proteína que se localiza en la superficie celular y que se encarga de reconocer quimiocinas. En los pacientes con WHIM, una de las copias del gen funciona con normalidad, pero la otra es defectuosa, dando lugar a una hiperactividad que hace que los glóbulos blancos permanezcan “atrapados” en la médula ósea en lugar de transportarse a la sangre.
Caso real
El caso de hoy es de una mujer nacida en los años 50 que padecía esta enfermedad. Aproximadamente 60 años después, contactó con servicios médicos para confirmar que sus dos hijas habían heredado dicha enfermedad. Cuando se evaluó a sus hijas, se preguntó a la paciente como se sentía y ella confirmó no haber presentado ningún síntoma desde hacía 30 años. Además, sus glóbulos blancos no presentaban la mutación del gen CXCR4 antes mencionada.
Tras esto, se analizó su cariotipo y se encontró que una copia del cromosoma 2 era un 15% más corta que la otra, lo que significaba que el fragmento delecionado era el causante de la enfermedad.
Es por esto que se llegó a la conclusión de que la cromotripsis se había encargado de curar la enfermedad de esta paciente, aunque en este caso ocurrió en una célula madre sanguínea, lo que dio lugar a nuevas células sanguíneas “sanas”.
Imagen 2 (National Institute of Allergy and Infectious Diseases, NIH).Cariotipo de una mujer curada espontáneamente del síndrome WHIM. Estos pares de cromosomas, que son de sus glóbulos blancos, muestran un cromosoma 2 normal a la izquierda y un cromosoma 2 truncado a la derecha.
¿Cómo funciona?
Tras haber hablado de este fascinante caso, lo que de verdad importa es saber cómo se ha producido esta alteración cromosómica.
Imagen 3 (Nazaryan-Petersen, L., Bjerregaard, V. A., Nielsen, F. C., Tommerup, N., & Tümer, Z. (2020). Chromothripsis and DNA Repair Disorders. Journal of clinical medicine). Roturas de doble cadena (DSB) y mecanismos de reparación.
Este mecanismo se caracteriza por la “destrucción” localizada de ADN o por la formación de bucles, así como la posterior reunión de los fragmentos. Es durante el reensamblaje cuando se producen las deleciones.
Los fragmentos se pueden reparar a través de distintos mecanismos de reparación de ADN. Las dos formas principales son la recombinación homóloga (sin errores), y la unión de extremos no homólogos (propensa a errores)
Lo más posible es que la unión de estos fragmentos no homólogos se produzca gracias a los mecanismos de reparación de ADN que actúan de forma natural en las células.
Conclusión
Los expertos afirman que este caso confirma que la cromotripsis puede tener efectos curativos, por lo que es un mecanismo que debería ser estudiado en otras enfermedades genéticas.
Bibliografía
Kaiser, J. Shattered chromosome cures woman of immune disease (2015). doi: 10.1126/science.aaa7807
Dr. Collins, F. Shattering News: How chromotrypsis cured a rare disease (2015).
Nazaryan-Petersen, L., Bjerregaard, V. A., Nielsen, F. C., Tommerup, N., & Tümer, Z. (2020). Chromothripsis and DNA Repair Disorders. Journal of clinical medicine, 9(3), 613. https://doi.org/10.3390/jcm9030613
Según lo publicado en la revista Nature a día 15 de marzo de 2023, un equipo de investigadores de la Universidad Kyushu (Japón), dirigido por Katsuhiko Hayashi, ha logrado obtener óvulos funcionales a partir de células madre pluripotentes derivadas de ratones macho y tras fecundarlos e implantarlos en ratones hembra, han generado embriones de ratón, que tras su desarrollo, han resultado en ratones adultos fértiles y aparentemente normales.
El trabajo presentado no es el primero en abordar la posibilidad de obtener embriones a partir de células de origen exclusivamente femenino o masculino, dado que en 2018 un grupo de investigadores de la Academia China de la Ciencia reprogramó el epigenoma de células madre embrionarias haploides de ratón que fusionaron a gametos para generar embriones cuyas células fueran todas de origen masculino o femenino. No obstante, en esta ocasión únicamente progresaron los embriones de origen femenino.
En el trabajo presentado en la III Cumbre Internacional de Edición del Genoma Humano, el equipo de Hayashi expuso que el experimento se llevó a cabo a partir de células madre pluripotentes inducidas (iPSC), es decir, células diferenciadas que sn reprogramadas a un estado no diferenciado con potencial para dar lugar a múltiples tipos celulares. Dichas células se obtuvieron mediante la inducción de la sobreexpresión de los factores de transcripción KLF4, SOX2, OCT4 y cMYC.
Una vez obtenidas las células madre pluripotentes inducidas, a partir de un ratón macho, las mantuvieron en cultivo hasta que de forma espontánea algunas de ellas perdieran el cromosoma Y. Posteriormente, el equipo indujo la duplicación del cromosoma X y generó ovocitos, que tras comprobar que no presentaban anomalías cromosómicas y que eran prácticamente idénticos a los generados directamente de células madre embrionarias femeninas, se procedió a la fecundación del ovocito y la posterior implantación del embrión en ratones hembra.
Finalmente, tras 630 embriones transferidos, los investigadores tan solo obtuvieron 7 ratones adultos fértiles, lo que se traduce en una tasa de éxito muy baja. Esto implica que que todavía se desconocen muchos de los mecanismos implicados.
A pesar de que se trata de resultados muy preliminares, existen diferentes aplicaciones potenciales. En primer lugar, cabría la posibilidad de restaurar la fertilidad en personas con alteraciones en los cromosomas sexuales, como sería el caso de aquellas con síndrome de Turner, en las que solamente existe un cromosoma X, mientras que para la producción de un ovocito se requieren dos. Por otra parte, también podría servir para investigar mutaciones recesivas ligadas al cromosoma X, así como para generar embriones en los que ambas copias de los cromosomas sexuales proceden del mismo progenitor.
En definitiva, el proyecto contribuye a conocer mejor los mecanismos implicados en el desarrollo y maduración de los gametos, lo que podría ayudar a conocer mejor la infertilidad. No obstante, su aplicación con finalidad reproductiva en humanos se halla muy lejos. Esto se debe a que el proceso estudiado en ratones difiere al de humanos en múltiples aspectos, entre los que destaca el tiempo de cultivo, que al ser mayor en humanos, contribuiría a un mayor riesgo de desarrollar alteraciones genéticas y epigenéticas. Además, en el caso de que se consiguiera trasladar la estrategia a un escenario humano, se precisaría de una gestación subrogada, entrando en juego la ética de su aplicación.
REFERENCIAS
Murakami, K., Hamazaki, N., Hamada, N. et al. Generation of functional oocytes from male mice in vitro. Nature (2023)
La noticia que comentaré a continuación fue publicada por el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) el 2 de noviembre de 2022 y cuyo artículo científico se publicó en la revista científica estadounidense Science Advances (volume 8, issue 44).
Carolina Villarroya, investigadora del CNIO, junto con Marcos Malumbres, jefe del grupo de División Celular y Cáncer del CNIO
La protagonista de esta historia es una mujer española de 36 años que ha sufrido doce tumores a lo largo de su vida, siendo cinco de ellos malignos. No se sabía el porqué de estos hechos tan sorprendentes. Los científicos del CNIO afirmaban que un caso así era muy extraño y cuyas posibilidades de supervivencia eran ínfimas.
Para poder averiguar la causa de estos tumores se decidió realizar un estudio genético de esta propia mujer y de sus familiares (padres, hermanos, …). En un principio no se pudo llegar a una conclusión ya que todo resultó favorable en los árboles familiares. Por esta razón se quiso investigar aún más su caso a través de la secuenciación de células únicas.
Esquema tomado de ‘Biallelic germline mutations in MAD1L1 induce a syndrome of aneuploidy with high tumor susceptibility’, publicado en Science Advances vol.8 no,44 (DOI: 10.1126/sciadv.abq5914) A) Cromogramas que muestran las dos mutaciones heterocigotas en el gen MAD1L1 de la paciente; B) Representación esquemática de la proteína MAD1 y las mutaciones encontradas en la paciente; C) Estructura predicha de MAD1; D) Pedigree de la familia
Estudiando el genoma de miles de células de la afectada y sus familiares se pudo observar que la mujer no presentaba mutaciones en los genes que suelen desencadenar la formación de un tumor en caso de alteración (p53, BRCA1, BRCA2, PALB2, STK11). Sin embargo, se observó que presentaba una doble mutación en el gen MAD1L1, heredada una copia mutada por cada uno de sus progenitores.
El gen MAD1L1 se encuentra en el brazo corto del cromosoma 7, en la posición 22.3 (7p22.3). Este gen codifica para unas proteínas esenciales en el ciclo celular que intervienen en el punto de control del ensamblaje correcto de los microtúbulos en la anafase. Si los cromosomas no están bien alineados en esta fase del ciclo, este no continuará hasta que se solucione el problema. La afectada presentaba una mutación bialélica en este gen, produciendo en consecuencia un desbalance cromosómico en todas sus células (aneuploidías). La proteína MAD1 también se asocia con la proteína MAD2 en este proceso.
Imagen tomada de Genecards – Cromosoma 7 donde encontramos indicada en rojo la posición del gen MAD1L1Estructura proteica de MAD1 (en color verde) asociada con MAD2a (en color rosa) – Realizado con el programa informático ChimeraX (PDB 1GO4)
Este gen solamente se había estudiado en ratones hasta el momento, por lo que la información de este en humanos era todavía escasa, aunque se está investigando en los laboratorios a día de hoy. La afectada es el único caso humano que presenta esta doble mutación y los científicos no entendían cómo podía haber sobrevivido no a los tumores sino a los mecanismos de seguridad que presentamos en nuestro propio organismo, pudiendo no haber llegado a la vida a causa de un aborto natural. Por un lado, no se ha podido dar un nombre a esta enfermedad ya que solamente la padece ella; pero por el otro, se ha podido archivar como un síndrome de aneuploidía en mosaico variegadas (Mosaic Variegated Aneuplody syndrome – MVA), cuya prevalencia es de una persona por cada millón de habitantes. Ejemplos de genes que pueden causar este síndrome son BUB1B o CEP57, todos ellos también relacionados con el crecimiento celular.
Las características clínicas más frecuentes de los enfermos de MVA son microcefalia (tamaño de la cabeza más pequeño del esperado), micrognatia (mandíbula pequeña), anomalías del sistema nervioso central o anomalías oftalmológicas entre otras, como la mayor prevalencia de sufrir cáncer.
Imágenes tomadas del documento de materiales suplementarios de ‘Biallelic germline mutations in MAD1L1 induce a syndrome of aneuploidy with high tumor susceptibility’, publicado en Science Advances vol.8 no,44 (DOI: 10.1126/sciadv.abq5914)
Con el estudio se pudo llegar a la conclusión de que esta mutación bialélica perturbaba el crecimiento celular natural, haciendo que se vuelva precipitado, descontrolado y cuyas células presentaban aneuploidías a causa de errores en la segregación cromosómica.
La gran pregunta era: ¿cómo ha podido sobrevivir la paciente estos años teniendo en cuenta su condición médica y genética?
La respuesta se hizo esperar, pero gracias al estudio de su caso en concreto se pudo establecer una razón coherente. Su propia enfermedad le había estado protegiendo en todo momento. La inestabilidad genómica que presentaban alrededor del 40% de sus células sanguíneas desencadenó procesos inflamatorios muy frecuentemente, lo que indujo a su sistema inmunitario a estar alerta y muy estimulado en todo momento. Por esta razón, el hecho de la inestabilidad genómica facilitó la destrucción de los tumores por el sistema inmunitario tras las cirugías y tratamientos oncológicos, puesto que ellos también presentan esta inestabilidad.
Gracias al uso de la secuenciación de células únicas se pudo también detectar la presencia de pequeñas colonias celulares con defectos cromosómicos que son muy comunes en la leucemia, pudiendo así utilizar estas técnicas para la prevención del cáncer antes de que este comience a desarrollarse como un tumor. Sin embargo, en España no existe una especialidad de genética clínica en la que futuros investigadores puedan especializarse y poder estudiar a estos pacientes y no pasar por alto casos de cáncer hereditarios.
El mes pasado, leí un artículo que trataba sobre el caso de Kathleen Forbbig. Aquí os lo explico:
En 2003, una mujer australiana, Kathleen Forbbig, fue condenada a 10 años de prisión por asfixiar y matar a sus cuatro hijos (2 niños y 2 niñas los cuales tuvo en ese orden). De hecho, es considerada como la peor asesina en serie del país. Los niños, que oscilaban entre los 19 días y los 18 meses, murieron repentina e inesperadamente mientras dormían. Sin embargo, en 2019 varios científicos trataron de dar una explicación a estas extrañas muertes súbitas en bebés, con la creencia de que podrían tener una base genética y con el objetivo de que se pueda reevaluar el caso y poder sacar de la cárcel a la mujer.
Actualmente, una investigación científica (en la que está involucrada la científica española Carola García Vinuesa y es apoyada por 2 premios Nobel) apunta a que los cuatro niños pudieron morir por causas naturales a causa de una mutación genética.
La científica española Carola García Vinuesa FOTO: UNIVERSIDAD NACIONAL AUSTRALIANA LA RAZÓN
En 2019, este equipo descubrió un gen mutante en las dos niñas, CALM2 G114R. Este gen también presente en la madre, se cree que fuera patógeno y causó la muerte de las dos niñas, Sarah y Laura. Los investigadores también informaron que los dos hijos varones, Caleb y Patrick, portaban dos variantes raras del genBSN, el cual se ha demostrado que causa epilepsia letal en ratones.
La calmodulina (CaM) es una proteína fijadora de calcio que depende de él y regula una serie de enzimas y canales iónicos, incluidos los esenciales para regular la contractilidad cardíaca. Específicamente, CaM es clave para la inactivación dependiente de calcio del canal de calcio Ca V1.2 de la membrana celular, y para el cierre oportuno del canal de liberación de calcio del retículo sarcoplásmico cardíaco, RyR2.
Las calmodulinopatías son síndromes de arritmia raros y potencialmente mortales causados por variantes patogénicas en uno de los tres genes (CALM1, CALM2 y CALM3) que codifican proteínas de calmodulina idénticas. Los principales hallazgos tras la investigación fueron que la madre y sus dos hijas eran portadoras de una variante novedosa y funcional en el gen CALM2 asociada con muerte súbita en la infancia y la niñez, y que se prevé que la variante sea arritmogénica.
La variante que se encuentra en las niñas (G114R) afecta al mismo aminoácido que una variante (idéntica salvo en ese aá) de una proteína codificada por CALM3 (G114W), que estaría implicada en la SCD (anemia drepanocítica o falciforme) de un niño y el paro cardíaco de otro. Las variantes G114R y G114W confirieron cambios estructurales similares en CaM. Ambas variantes afectan a la capacidad de CaM para detectar cambios en la concentración de Ca 2+ y perjudican la unión y regulación de los dos canales cardíacos de Ca 2+ Ca V1.2 y RyR2. En base a estudios previos y los datos presentados en este artículo, predijeron que las variantes G114R y G114W son patógenas y que, por lo tanto, los portadores son propensos a las arritmias cardíacas, que podrían causar insuficiencia cardíaca durante el sueño.
El primer y el segundo niño eran heterocigotos compuestos para variantes sin sentido raras en el gen BSN, cuya deficiencia se sabe que causa epilepsia letal de aparición temprana en ratones. Además, parece ser que BSN es un gen altamente intolerante a la pérdida de función, pero estas variantes requerirían de más investigación para determinar si explicarían la epilepsia severa y la ceguera del segundo niño.
Bibliografía: Brohus, M., Arsov, T., Wallace, D. A., Jensen, H. H., Nyegaard, M., Crotti, L., … & Schwartz, P. J. (2021). Infanticide vs. inherited cardiac arrhythmias. EP Europace, 23(3), 441-450.
En mi opinión, si no se han encontrado otro tipo de pruebas como signos de violencia, envenenamiento etc. debería reanalizarse el caso y sacar a la mujer de prisión ya que lleva 19 años allí y ha sido encarcelada sin pruebas y ahora hay una investigación científica que aporta evidencias que podrían explicar los sucesos de los 4 niños, pero sigue siendo un tema bastante delicado, ¿vosotros qué opináis?
Como es sabido, en los seres humanos el sexo femenino es determinado cromosómicamente, siendo el homogamético. Por ello, las hembras serán XX.
En ocasiones, ocurren cambios cromosómicos numéricos, más concretamente, aneuploidía. Estas aneuploidias son más comunes en plantas; sin embargo, en humanos se han detectado monosomías y trisomías. Estas trisomías pueden ser en cromosomas autosómicos, dando lugar a enfermedades como el síndrome de Down o en cromosomas sexuales, dando lugar a mujeres con XXX, vulgarmente conocidas como “las superhembras”.
El síndrome triple X es una anomalía cromosómica relativamente frecuente. Sin embargo, no suele identificarse en el nacimiento al no presentar un fenotipo característico. Normalmente, el diagnóstico se realiza cuando la mujer presenta una insuficiencia ovárica primaria. Sin embargo, en ocasiones, provoca retraso mental tanto profundo como ligero, malformaciones en la cara y aparato genitourinario o cardiopatías.
En todas las mujeres, siempre se inactiva por azar uno de los dos cromosomas X. Esto ocurre aleatoriamente de forma temprana durante la biogénesis y es controlada por el centro de inactivación cromosoma X. Por ello, sólo un cromosoma X de cada célula está activo genéticamente y el otro está inactivo. Sin embargo, aproximadamente un 5-10% de genes del cromosoma X que se debieron inactivar, no lo hacen. Además, las regiones psudoautosómicas del cromosoma X no se inactivan.
En caso de contar con la trisomía X, se inactivan dos de los tres cromosomas. Pero las partes no inactivadas del cromosoma X son expresados por los tres cromosomas X y, por ello, hay una sobrexpresión de genes.
Aún hay muchas cuestiones no resueltas en la trisomía X, por ello, es necesario seguir investigando sobre la fisiopatología y el mecanismo genético involucrado en los problemas médicos asociados.
como os he comentado en clase, aquí os dejo un enlace al artículo que ha salido publicado en Nature la semana pasada en el que se habla de como puede evolucionar el virus. Son opiniones muy interesantes de biólogos expertos en evolución de virus, en las cuales se describe los posibles escenarios de evolución del SARS COV-2 en función de estudios realizados con otros virus que han producido infecciones en la población humana y también de conocimientos teóricos sobre mutación y aspectos relacionados, lo cual está muy en la línea con lo que estamos tratando ahora en clase, las mutaciones y su relación con la evolución.
Por otro lado, os animo de nuevo a que participéis en el Blog, bien con comentarios a las noticias que han subido otros compañeros, todas muy interesantes (algunas también relacionadas con la nueva variante Omicron y como ha podido surgir) o con aportaciones nuevas que consideréis apropiadas. Os recuerdo que no se trata de copiar y pegar noticias sin más, tenéis que intentar aportar opiniones propias, aunque no seáis expertos en la materia, se trata de establecer debates que puedan enriquecer vuestro conocimiento.
En la Facultad de Odontología de la Universidad de Antioquía, entre 2006 y 2008, gracias a la historia clínica y radiografías panorámicas de más de 800 pacientes, se realizó un estudio que explicaba el motivo de las agenesias.
La odontogénesis es el proceso embrionario mediante el cual las células epidérmicas forman la boca. Es un proceso complejo de interacciones recíprocas y secuenciales entre células mesenquimáticas y epiteliales que dan origen a la formación dental. Este proceso molecular es muy complejo y propenso a errores, como pueden ser las agenesias dentales, siendo esta una de las anomalías más comunes en los seres humanos.
La agenesia puede ocurrir en diferentes dientes y, según el estudio, se determinó que los más propensos eran los terceros molares (51,5%), incisivos laterales superiores (10,6%), segundos premolares inferiores (8,3%), segundos premolares superiores (6,6%), incisivos centrales inferiores (5,5%), e incisivos laterales inferiores (4,4%). A su vez, en un 11,3%, los pacientes que contaban con agenesia de los terceros molares también la tenían de otros tipos de dientes. La posición anatómica en el extremo distal de la lámina dental se correlaciona con la alta vulnerabilidad de estos dientes.
Atendiendo al nivel molecular, se estudiaron los genes relacionados con la formación dental, como los genes PAX9 Y MSX1, que codifican factores de trascripción esenciales para activar el potencial odontogénico entre las células que forman la dentición. Asimismo, las mutaciones en el gen MSX1 se asocian con hipodoncia de premolares y en menor frecuencia de terceros molares e incisivos, mientras que las del gen PAX9 se asocian principalmente con la ausencia de molares y, raramente, premolares.
Además, para el locus D4S2285 y D4S432 se sugirió un ligamiento del gen MSX1 y la anomalía. Para el gen PAX9 (D14S70 y D14S288) se observa una posible asociación azarosa de este gen con la agenesia. Recordando que los haplotipos son variaciones del ADN que tienden a ser heredados juntos; «En el análisis de haplotipos, fue posible identificar un caso en condición heterocigota conformado por los alelos 4-3 para los marcadores D4S2285-D4S432; este haplotipo estuvo presente en todos los individuos afectados y en los portadores obligados » comentan los autores.
Finalmente, las bases genéticas y moleculares de la agenesia dental no sindrómica aún permanecen inciertas, debido a que son muchos los mecanismos moleculares que están predispuestos a los errores en el proceso del desarrollo normal de la estructura dental.
A pesar de que aún no se sabe con certeza los posibles motivos de la agenesia dental, en este estudio se pueden observar posibles ramas de estudios para averiguarlo íntimamente ligados con la genética y la biología molecular.
Por último, este artículo resulta de gran interés, ya que, como se ha comentado, es una anomalía bastante común en seres humanos y fácil de encontrar.
Dos estudios publicados en Nature y Nature Biotechnology muestran que es posible reducir los niveles de colesterol en sangre de primates tras un único tratamiento de edición genómica basada en CRISPR. Los resultados representan un paso importante en el futuro desarrollo de tratamientos para las enfermedades humanas al demostrar en primates la eficacia de la administración in vivo de terapias de edición genómica con editores de bases.
El reciente desarrollo de aproximaciones para modificar el genoma de forma específica ha abierto una vía para diseñar soluciones terapéuticas dirigidas a múltiples enfermedades humanas. La edición del genoma podría permitir corregir niveles anómalos de proteínas o revertir la acción de mutaciones patogénicas en tejidos específicos, por lo que existe un gran interés en confirmar su eficacia en modelos animales cercanos a humanos, como paso previo a cualquier ensayo clínico en pacientes.
El sistema CRISPR de edición del genoma y las herramientas derivadas representan una oportunidad muy interesante para el tratamiento de enfermedades genéticas. Imagen: Rubén Megía, Genética Médica News.
Dos recientes estudios apuntan a que la edición del genoma podría estar muy cerca de llegar a la investigación clínica. Un equipo de investigadores de la Universidad de Pensilvania y la empresa Verve Therapeutics acaba de demostrar que es posible reducir, de forma duradera, los niveles de colesterol en sangre en una especie de primates no humanos. Con la misma aproximación, un equipo de investigadores de la Universidad de Zurich han obtenido resultados similares que confirman la eficacia de la edición genómica.
En ambos casos, los investigadores han utilizado una estrategia de edición genómica que reproduce lo que ocurre en la naturaleza. Han utilizado un sistema de edición genómica, basado en CRISPR y conocido como edición de bases, para inducir la inactivación del gen PCSK9. Los editores de bases utilizan componentes similares a los del sistema CRISPR tradicional, con la diferencia de que no inducen puntos de rotura en el ADN, sino que cambian directamente un nucleótido por otro.
PCSK9 este gen es un candidato muy interesante para reducir los niveles elevados de colesterol en sangre, que representan un factor de riesgo importante en múltiples enfermedades cardiovasculares. Mutaciones que inducen ganancia de función del PCSK9 producen hipercolesterolemia familiar, mientras que mutaciones de pérdida de función presentes en algunas personas resultan en niveles reducidos de colesterol en sangre y un menor riesgo a tener enfermedades cardiovasculares. Así, el objetivo de los investigadores fue intentar reproducir el efecto de las mutaciones de pérdida de función como aproximación para reducir el colesterol en sangre.
Una terapia basada en editores de bases y nanopartículas de lípidos
La estrategia de edición genómica utilizada por los investigadores ha sido un sistema de editores de bases basado en CRISPR, que sustituye una adenina por una guanina y altera el procesado del ARN mensajero del gen PCSK9. Además, han utilizado una aproximación in vivo, administrada directamente, en primates (macacos cynomolgus de dos o tres años de edad).
Los equipos empaquetaron las instrucciones de ARN de los componentes necesarios para inducir la inactivación de PCSK9 en el interior de nanopartículas lípidicas y confirmaron su eficacia para reducir la expresión de PCSK9 en células. Posteriormente trasladaron la aproximación a modelos animales en ratón y en macaco, donde analizaron la tasa de edición en las células del hígado, a las que se dirigía la terapia, así como los niveles de PCSK9 y colesterol en sangre.
Reducción duradera de los niveles de colesterol en sangre
Los resultados de ambos trabajos son muy prometedores. El equipo de la Universidad de Pensilvania y Verve Therapeutics detectó un 60{5f4e897c6ee23822ae50e890000b794346543cd330c4e8aa45664bf184d11e2e} de edición genómica en el hígado de los macacos tratados (que contiene un 70{5f4e897c6ee23822ae50e890000b794346543cd330c4e8aa45664bf184d11e2e} de hepatocitos), así como una reducción del 90{5f4e897c6ee23822ae50e890000b794346543cd330c4e8aa45664bf184d11e2e} en los niveles de PCSK9 en sangre. Además, los investigadores observaron una reducción de los niveles de colesterol LDL en sangre del 60{5f4e897c6ee23822ae50e890000b794346543cd330c4e8aa45664bf184d11e2e}.
La reducción de colesterol obtenida es especialmente interesante ya que es mayor de la que se observa con los tratamientos farmacológicos en pacientes y es duradera (al menos hasta los 8 meses) tras una sola administración del tratamiento. Además, demuestra por primera vez la eficacia de la administración in vivo de editores de bases en primates tras su nacimiento.
“Los resultados apoyan nuestra aproximación de utilizar editores de bases optimizados administrados al hígado a través de nanopartículas de lípidos, que son diseñadas para editar de forma potente y duradera genes causales de la principal causa de muerte en el mundo”, destacaba Andrew Bellinger, director científico de Verve Therapeutics en la nota de prensa que anunciaba la presentación de los resultados del estudio en la Conferencia de la Sociedad Americana de Terapia Génica y Celular el pasado día 11 de mayo. “Estamos deseando avanzar en estos programas para ayudar a cambiar cómo se trata la enfermedad cardiovascular aterosclerótica”.
Los investigadores de la Universidad de Zurich han obtenido una reducción más moderada en los niveles de PCSK9 (32{5f4e897c6ee23822ae50e890000b794346543cd330c4e8aa45664bf184d11e2e}) y colesterol-LDL (15{5f4e897c6ee23822ae50e890000b794346543cd330c4e8aa45664bf184d11e2e}). En este caso, el equipo presenta los resultados a corto plazo, a los 30 días del tratamiento. Además, el equipo observó que la repetición de la dosis no aumenta la tasa de edición genómica, lo que puede ser debido al desarrollo de una respuesta inmunitaria frente al editor de bases utilizado.
Estrategia prometedora con trabajo por delante
Los investigadores resaltan varias ventajas de su aproximación respecto a otras terapias génicas: la tasa de edición es mayor, no utiliza vectores víricos que puedan inducir la integración del ADN de la terapia en el genoma ni respuesta inmunitaria adversa y reduce el riesgo de que se modifique el ADN en posiciones no deseadas. De hecho, los investigadores no detectaron ningún tipo de alteración colateral del ADN.
La estrategia en primates presentada por la Universidad de Pensilvania y Verve Therapeutics forma parte de uno de los programas de terapia génica de la empresa, dirigido inicialmente a modificar el gen PCSK9 en las células hepáticas de pacientes con hipercolesterolemia familiar. No obstante, el potencial de los editores de bases se extiende a muchas otras enfermedades. “Aproximadamente el 30{5f4e897c6ee23822ae50e890000b794346543cd330c4e8aa45664bf184d11e2e} de todas las mutaciones hereditarias causantes de enfermedades son mutaciones en una única base que pueden, en principio, ser corregidas con editores de bases”, destaca Gerald Schwank, profesor en el Instituto de Farmacología y Toxicología de la Universidad de Zurich y director de uno de los trabajos.
De momento, todavía serán necesarios más estudios que evalúen los riesgos de la utilización de editores de bases antes de comenzar con ensayos en personas.
Rothgangl, T., Dennis, M.K., Lin, P.J.C. et al. In vivo adenine base editing of PCSK9 in macaques reduces LDL cholesterol levels. Nat Biotechnol. 2021. https://doi.org/10.1038/s41587-021-00933-4
La combinación de temozolomida (TMZ) con dianhydrogalactitol (DAG; placa de cultivo derecha) es capaz de eliminar células de glioblastoma resistentes a la terapia convencional con temozolomida (TMZ; centro)
El equipo liderado por Massimo Squatrito (CNIO), propone una novedosa estrategia terapéutica basada en la combinación de temozolomida, tratamiento de primera línea en estos pacientes, y dianhidrogalactitol, fármaco en fase de ensayos clínicos y ya aprobado para el tratamiento de otros tumores. El trabajo ha sido publicado en abril en la revista Molecular Cancer Therapeutics.
El glioblastoma es un tipo de cáncer agresivo que se genera en el cerebro y se forma a partir de los astrocitos. Actualmente, el tratamiento consiste en radioterapia junto con el agente quimioterapéutico temozolomida, que induce daños en el material genético de las células tumorales. El problema es que la mitad de los tumores se vuelven resistentes y siguen progresando.
Este fármaco actúa provocando daños en el material genético de las células tumorales e inhibiendo la replicación del ADN (como la mayoría de antitumorales). En estas células el gen MGMT (metilguanina-ADN metil transferasa) codifica para una enzima capaz de reparar estos daños. En el caso de que su promotor se encuentre hipermetilado, el gen no se expresa y la célula maligna muere. Pero la clave de la resistencia al tratamiento estaría en una traslocación del gen MGMT a otros genes activos, lo que conlleva a una sobreexpresión de esta proteína reparadora de lesiones, y una evasión de la respuesta al tratamiento. Esta hipótesis se validó en modelos animales utilizando la ya conocida técnica CRISPR-Cas9.
En el trabajo actual, además han puesto de manifiesto que se producen fallos en el sistema mismatch repair (en el que intervenían MutS, MutL y MutH que hemos estudiado en clase), de forma que acumulan mutaciones que le ayudan a esquivar el tratamiento.
En este estudio han empleado la combinación de tezolomida con dianhidrogalactitol, un fármaco que está en ensayos clínicos y aprobado en China para el cáncer de pulmón y leucemia. Los resultados in vivo y en ratones demuestran que retrasan el crecimiento tumoral respecto a cuando son tratados solo con un antineoplásico. Las investigaciones apuntan a que el dianhidrogalactitol elude los mecanismos de resistencia del glioma y que sus efectos no se dan en el gen MGMT o en el mismatch repair.
Por tanto, es un gran avance en el estudio del tratamiento del glioblastoma. Está claro que gracias a una buena comprensión de los procesos moleculares que tienen lugar en los procesos tumorales (las mutaciones, mecanismos de resistencia, etc) nos guían a la buena elección del tratamiento para los pacientes. Además, como estos fármacos ya se usan en la clínica, esta nueva terapia combinada podría llegar antes al paciente.
Por último, os dejo dos enlaces y los artículos de referencia por si queréis profundizar más. ¿Os ha parecido interesante?
Células de glioma (en azul) bajo tratamiento con temozolomida, con daño en el ADN marcado en color marrón. Cuando el locus de MGMT está intacto, su expresión se silencia y la temozolomida promueve el daño del ADN en todas las células tumorales (izquierda); Cuando se reorganiza el locus de MGMT, las células de glioma sobreexpresan MGMT, pueden reparar el daño y seguir creciendo (derecha)
El hallazgo explicaría, en parte, el deterioro que
experimenta el organismo en el espacio.
A pesar de los avances realizados, aún quedan importantes obstáculos para que la exploración del espacio profundo devenga una realidad. Entre ellos, el deterioro físico y de salud que experimenta el organismo durante los vuelos espaciales de larga duración. Ahora, un estudio, publicado por la revista iScience, concluye que los cambios de gravedad afectan a las células a nivel genético. En concreto, ciertos genes implicados en la función neuronal y metabólica.
El equipo de científicos, liderado por Timothy
Etheridge, de la Universidad de Exeter, y Catharine A. Conley de la Administración
Nacional de Aeronáutica y el Espacio estadounidense, más conocida como NASA,
realizó varios experimentos con gusanos de la especie Caenorhabditis
elegans. Por su pequeño tamaño, corta esperanza de vida, mantenimiento
simple y reducido coste, estos nemátodos constituyen un buen modelo para las
ciencias espaciales. Además, su genoma, conocido y secuenciado en su totalidad,
presenta notables similitudes con el del ser humano.
Los animales fueron repartidos en distintos grupos.
Así, mientras unos experimentaron fuerzas de la gravedad cinco, diez y hasta 15
veces más intensas que la terrestre, otros permanecieron en condiciones
parecidas a las de la superficie del planeta y el resto se envió al entorno de
microgravedad de la Estación Internacional Espacial. Finalizado el experimento,
los investigadores analizaron el transcriptoma de los gusanos en busca de
diferencias. Y las hallaron.
En condiciones de hipergravedad y, en especial, a
medida que esta aumentó de forma progresiva, genes relacionados con procesos
como el ciclo celular incrementaron su expresión, mientras que aquellos
involucrados en la respuesta del sistema inmunitario innato y el metabolismo
disminuyeron. Por el contrario, en el espacio, las alteraciones detectadas en
alrededor de 1000 genes resultaron más sutiles. Sin embargo, destacó la notable
reducción de los neuropéptidos, moléculas que actúan sobre el sistema nervioso
central, hecho que sugiere el deterioro de la función neuronal.
En su conjunto, los cambios observados resultan
similares a los detectados en humanos. Por consiguiente, Etheridge, Conley y
sus colaboradores destacan que el hallazgo supone un avance en la comprensión e
identificación de los efectos que produce la gravedad a nivel molecular. En un
futuro, ello permitiría el desarrollo de estrategias que permitan
contrarrestarlos en las condiciones de micro e hipergravedad que enfrentan los
exploradores espaciales.
Un grupo de investigadores del Centro Nacional de Biotecnología y del Instituto de Biomedicina de Valencia han aclarado el mecanismo que emplea la bacteria Salmonella para controlar la expresión de cientos de sus genes, entre ellos los que controlan la adaptación a nuestro organismo y, por tanto, su capacidad para infectarnos. El hallazgo, ha sido publicado en la revista Nucleic Acids Research el pasado 8 de febrero, y abre la puerta a diseñar nuevos fármacos antimicrobianos.
En este trabajo describen cómo la proteína RcsB (regulador transcripcional) de Salmonella es capaz de activar y reprimir la expresión de un gran número de genes y operones estructurales para la envoltura que responden a estrés y daños externos. Esta proteína recibe señales, mediante cascada de fosforilaciones, de otras proteínas dispuestas en la envuelta y que actúan de antenas, formando todas ellas el «sistema Rcs», conservado en la familia Enterobacteriaceae.
Entre los procesos controlados por el sistema Rcs se incluyen el movimiento de la bacteria y la formación de una cápsula protectora. Se ha visto que la RcsB es capaz de unirse a más de 200 sitios en el genoma: promotores, regiones intergénicas e intragénicas, y que actúa en forma dimérica, tanto fosforilada como defosforilada. Estos sitios presentan una «caja» de unión, cuya secuencia se ha descrito en este trabajo. Lo que más sorprende es la gran cantidad de genes que controla este regulador y que se una a regiones intragénicas.
Además, realizaron un análisis de secuenciación masiva de ARN de variantes mutantes de RcsB en residuos catalíticos que modulan su fosforilación, observando cambios en los niveles de expresión de cientos de genes, algunos relacionados con el metabolismo del hierro.
Los nuevos hallazgos han sido obtenidos mediante aproximaciones estructurales y funcionales combinadas con transcriptómica y bioinformática.
Por todo esto, se propone el sistema Rcs como diana de nuevos antimicrobianos.
Durante el invierno de 1944, las tropas nazis cortaron todo el suministro de alimentos a los Países Bajos. Se calcula que murieron 20000 personas por inanición. Durante meses, la población tuvo que sobrevivir con una ingesta diaria muy pobre que finalizaría con la liberación del país y el fin de la II Guerra Mundial en mayo de 1945. Esta situación acarrearía terribles consecuencias para los bebés de las madres embarazadas en aquel momento.
Estudios han demostrado que los bebés gestados durante la hambruna tienen mayor tasa de enfermedades cardiovasculares, diabetes tipo 2, cáncer de mama, obesidad y esquizofrenia.
Al parecer, el entorno intrauterino de la madre mandó señales al feto para que silencie ciertos genes relacionados con el metabolismo y el desarrollo, como el gen Pim3. El mecanismo principal es mediante la metilación de ciertos genes, que conlleva a la represión transcripcional de estos. En concreto, se metila el carbono 5 de las citosinas de las islas CpG en los promotores de genes. Esto supone una señal para el reclutamiento de desacetilasas de histonas, lo que conlleva a la inactivación del gen. Entonces, estas modificaciones epigenéticas se mantendrían durante toda la vida, y prepararían al futuro individuo para un ambiente escaso de alimentos, en el que la prioridad es conservar y almacenar lo consumido, evitando el gasto. Esta teoría se conoce como el «fenotipo ahorrador» (David Barker, 1989). Por ejemplo, el gen Pim3 (proto-oncogén) implicado en la quema de energía, se expresa muy poco para no perder energía.
Teniendo en cuenta que estas personas luego se desarrollaron en un ambiente de «abundancia alimentaria», no es de extrañar que estas tiendan a acumular grasa, lo que se complica en mayor prevalencia de las patologías que hemos mencionado. Además, se ha visto que estas modificaciones epigenéticas se podrían transmitir a los nietos.
Por tanto, la situación de estrés puntual (hambruna), vivida en un momento tan crucial como es el inicio desarrollo, supone consecuencias para el resto de la vida (al igual que el ejemplo visto en clase de los ratones agoutí). Además, demuestra que la madre prepara al hijo para el futuro ambiente en el que va a crecer, incluso antes de nacer.
Por último, cabe destacar que aún queda mucho por investigar en este campo, pero se vuelve a poner de manifiesto la gran importancia de una buena alimentación y hábitos saludables, ya que tiene grandes repercusiones, tanto en nuestro bienestar físico como en la expresión del genoma de nuestros descendientes.
Institut Català d’Oncologia (ICO), Institut d’Investigació Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL)
Estos datos permitirán a la comunidad científica generar hipótesis y priorizar sobre qué genes y variantes genéticas focalizar investigaciones futuras.
El estudio también ha permitido identificar variantes genéticas que modifican la expresión de los genes del colon y que están asociadas a enfermedades como el cáncer colorrectal, pero también con otros órganos como el cerebro, evidenciando la relación entre el intestino y el cerebro.
Un estudio liderado por investigadores del Programa de Análisis de Datos Oncológicos del Instituto Catalán de Oncología (ICO), el Grupo de Investigación en Cáncer Colorrectal del IDIBELL, la Universidad de Barcelona y el CIBER de Epidemiología i Salud Pública (CIBERESP) con la colaboración del grupo de investigación liderado por Grahan Casey, del Centro de Investigación en Salud Pública Genómica de la Universidad de Virginia (EE. UU.), ha puesto al alcance de la comunidad científica los resultados del análisis de más de 400 biopsias de colon sanos, creando así, el banco público más grande de datos sobre expresión de genes y variantes genéticas en el colon.
Los resultados del estudio se han publicado en un articulo científico en la revista Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology liderado por el doctor Victor Moreno (ICO-IDIBELL-UB-CIBERresp).
Esquema de muestras y datos obtenidos en el estudio. Imagen: IDIBELL.
La identificación de los niveles de expresión de los genes en tejidos sanos es clave para entender por qué hay variantes genéticas asociadas a enfermedades, como el cáncer. En este sentido el proyecto, llamado ‘University of Barcelona and University of Virginia Genotyping and RNA Sequencing Project’ (BarcUVa-Seq), ha desarrollado una herramienta interactiva que pone a disposición pública los datos obtenidos, pudiendo así, explotar fácilmente la expresión genética del colon y las asociaciones con variantes genéticas obtenidas en el estudio. En este sentido la base de datos permitirá generar hipótesis, entender la función de marcadores genéticos ya asociados con el riesgo de sufrir una enfermedad de los que se conocen los mecanismos moleculares involucrados, y priorizar sobre que genes y variantes genéticas focalizar investigaciones futuras.
Asimismo, gracias a las biopsias analizadas han identificado variantes genéticas que regulan la expresión de genes involucrados en enfermedades del colon, como cáncer colorrectal o enfermedades inflamatorias, pero también de otros órganos como el cerebro, evidenciando la relación intestino-cerebro. Por ejemplo, se ha comprobado que parte de los marcadores genéticos asociados a la esquizofrenia estarían regulando genes en el colon. Además, en el estudio se proponen nuevos genes probablemente asociados con estas enfermedades.
Un proyecto innovador: BarcUVa-Seq
Este estudio nace de la colaboración con los investigadores de Estados Unidos con el objetivo principal de generar una base de datos epidemiológicos de referencia para entender la biología de las células epiteliales del colon (origen del cáncer colorrectal) y sus relaciones con factores genéticos y ambientales.
Concretamente BarcUVa-Seq, que es el nombre que recibe este proyecto, incluye datos de 485 voluntarios/as de la Región Metropolitana Sur, con pacientes reclutados en el Hospital Universitario de Bellvitge y el Hospital de Viladecans, sin ninguna lesión en el colon y recogidas en los últimos años durante una colonoscopia de cribado rutinario. De hecho, el tamaño muestral elevada y la homogeneidad en la recolección de las muestras ha supuesto un valor añadido, ya que no se conoce ningún otro estudio publicado con estas características hasta la fecha.
Referencia: Díez-Obrero V, Dampier CH, Moratalla-Navarro F, Devall M, Plummer SJ, Díez-Villanueva A, Peters U, Bien S, Huyghe JR, Kundaje A, Ibáñez-Sanz G, Guinó E, Obón-Santacana M, Carreras-Torres R, Casey G, Moreno V. Genetic Effects on Transcriptome Profiles in Colon Epithelium Provide Functional Insights for Genetic Risk Loci. Cell Mol Gastroenterol Hepatol. 2021 Feb 16:S2352-345X(21)00036-9.
Este artículo incluye una herramienta interactiva para comprender la información de una manera más visual. Se puede acceder a ella pinchando en «herramienta interactiva» que se encuentra en el párrafo siguiente a la imagen.
Un equipo de investigadores de la Universidad de Exeter, en Reino
Unido, ha elaborado un “reloj epigenético” para estimar la edad biológica del
cerebro. Este método, basado en las marcas epigenéticas del cerebro, puede ser
utilizado para estudiar cómo el envejecimiento acelerado del cerebro promueve
la aparición de enfermedades como el Alzhéimer o la demencia.
La edad biológica es un término que se utiliza para referirse al
estado funcional de cada uno de los órganos de un individuo. Mientras la edad
cronológica viene únicamente determinada por el tiempo vivido tras el
nacimiento, la edad biológica depende de múltiples factores, como el genoma del
individuo o su estilo de vida. En la actualidad existen algunos marcadores
moleculares que permiten conocer la edad biológica de un tejido, como la
longitud de los telómeros o algunas marcas epigenéticas.
El “reloj epigenético” obtenido por investigadores de la Universidad
de Exeter es una nueva herramienta para estimar la edad biológica del tejido
cerebral, en base a las marcas epigenéticas de su ADN. Los
resultados de esta investigación fueron publicados el pasado mes de octubre en
la revista Brain.
Para este estudio, los autores analizaron más de 1300 muestras de
tejido de la corteza cerebral de humanos de 1 a 108 años, en las que estudiaron
el perfil de metilación del ADN. El análisis determinó 347 marcadores
epigenéticos que permiten estimar la edad biológica del cerebro al ser
analizados conjuntamente.
Una vez determinados los marcadores epigenéticos, el equipo probó la
precisión de su reloj epigenético en más de 1200 muestras obtenidas de la
iniciativa Brains for Dementia Research. De igual modo, los
investigadores probaron el nuevo método en un conjunto de datos de 1175
muestras de sangre. En ambos casos, el test resultó efectivo para determinar la
edad biológica de las muestras.
La particularidad de este reloj molecular es que está dirigido a un
tejido concreto. “Nuestro estudio destaca la importancia de utilizar tejido que
sea relevante para el mecanismo que desea explorar al desarrollar modelos de
reloj epigenético. En este caso, el uso de tejido cerebral garantiza que el
reloj epigenético esté debidamente calibrado para investigar la demencia «,
explica la Dra. Gemma Shireby, investigadora en la Universidad de Exeter y
primera autora del trabajo.
Anteriormente ya se habían elaborado otros métodos basados en la
metilación del ADN para estimar la edad biológica, pero este nuevo reloj
molecular es todavía más preciso, lo que supone un gran avance. Tal y como explica
la Dra. Shireby, “Nuestro nuevo reloj epigenético ha superado drásticamente los
modelos anteriores en la predicción de la edad biológica en el cerebro humano.”
Ahora, el equipo de investigadores busca utilizar la nueva herramienta
para estimar la edad en cerebros de pacientes con Alzhéimer, donde esperan
obtener evidencias de envejecimiento acelerado. Esta aproximación puede ofrecer
datos esenciales para comprender mejor el envejecimiento cerebral y la
enfermedad de Alzheimer.
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