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La inmortalidad en nuestros genes: los transposones y el RNA 

Los transposones son pequeños fragmentos de nuestro genoma cuya característica más conocida es que pueden moverse (es decir, transponerse) por el genoma de manera aleatoria. Los transposones se pueden subdividir en transposones de ADN y transposones de ARN, estos últimos también conocidos como retrotransposones.  

Los transposones de ADN, que se consideran transposones del tipo «cortar y pegar», tienen la capacidad de extraerse a sí mismos e insertarse en el genoma. Los transposones de ARN también se consideran transposones del tipo «copiar y pegar» porque las transcripciones de ARN son retrotranscritas por sus propias enzimas y los fragmentos de ADN resultantes se insertan en el genoma.  

Los organismos vivos han permitido la interacción de los transposones porque la transposición de los transposones a menudo es ventajosa, sin embargo, muchas veces pueden transponerse en segmentos del genoma provocando que se desestabilice el ADN y ocasionando pérdida de funcionalidad. 

Sin embargo, investigadores japoneses estudiaron una vía a través de la cual se pueden inactivar y por lo tanto “silenciar esos genes que se transponen”, que se denomina la vía Piwi-piRNA (Mecanismo de silenciamiento de transposones dependiente de ARN interactuante con PIWI, se trata de una familia de proteínas que regulan la actividad de los elementos transponibles y proteger el genoma) 

Esta vía de silenciamiento de transposones dependiente de piRNA es una forma de silenciamiento génico mediado por ARN pequeño (miRNA), una vía reguladora para suprimir y controlar la expresión génica. En esta vía, un pequeño ARN guiada por las proteínas Argonauta (se unen al RNA para dirigir los transcritos génicos mediante emparejamientos de bases ARN−ARN). El complejo RNA pequeño−Argonauta se conoce como el complejo de silenciamiento inducido por RNA (RISC en inglés). El RISC evita la transcripción de genes, alterando la cromatina mediante modificaciones de histonas y/o metilación del ADN.  

      Figura 1: Mecanismo de silenciamiento de genes. 

Estos nuevos descubrimientos son muy prometedores ya que dejan muchas líneas de investigaciones abiertas y por explotar como: intentar replicar los experimentos con modelos más complejos e intentar combinarlo con otros intentos de extender la vida como la hipótesis del funcionamiento de las telomerasas de la Dra Blasco. 

Yamashiro, H., & Siomi, M. C. (2018). PIWI-interacting RNA in Drosophila: Biogenesis, transposon regulation, and beyond. Chemical Reviews, 118(8), 4404–4421. https://doi.org/10.1021/acs.chemrev.7b00393 

Martínez-Juárez, P. (2023, noviembre 3). Se llaman “genes saltarines” y están entre los responsables de que envejezcamos. Ahora estos científicos quieren pararles los pies. Xataka. https://www.xataka.com/medicina-y-salud/genes-saltarines-uno-culpables-que-envejezcamos-pueden-tener-secreto-para-mantenernos-jovenes 

Los ARN circulares en cáncer

Recientemente se han descubierto una clase de ARN que podrían tener un importante papel en el desarrollo de algunos tipos de cáncer. Los cRNA destacan por su estabilidad, al poseer una estructura circular (obtenida mediante un proceso denominado back-splicing) que les protege de las ribonucleasas.  El número de ARN circulares diferentes producidos en células humanas supera en gran proporción al número de ARN codificantes para proteínas, por lo que es lógico deducir que han de tener una importante función.

cRNA como herramientas diagnósticas

En ocasiones, los cRNA presentan patrones de expresión diferenciales en distintos tejidos o estadíos celulares, incluyendo estados patológicos como el cáncer. Por ejemplo, los rt-circRNAs aparecen cuando se da una transcripción defectuosa, en la que no se ha producido la terminación correctamente y se ha transcrito parte del gen contiguo, llevando a un procesamiento del ARN diferencial y apareciendo una molécula circular. La transcripción descontrolada que da lugar a estas situaciones ha sido relacionada con el cáncer.

Figura 1. Mecanismos de formación de ARN circular. A la derecha observamos la formación de rt-circRNA, tras la transcripción de dos exones de diferentes genes.

Gracias a esta expresión diferencial, podrían suponer una interesante herramienta diagnóstica y pronóstica. También se han relacionado cRNA con algunas características clínicas como el tipo de cáncer o su agresividad. Además, suponen una ventaja respecto a los diagnósticos convencionales, y es que gracias a esta estabilidad se podrían detectar en el plasma, la saliva o la orina.

cRNA como dianas terapéuticas

Los cRNA pueden tener numerosas funciones celulares, incluídas algunas que influyen en la pluripotencalidad celular, por lo que han sido relacionados con la formación de tumores. Por ejemplo, se ha demostrado que circFECR1 participa en la activación de un oncogén que favorece la metástasis en el cáncer de mama.

Figura 2. Los cRNA pueden ser reguladores de la transcripción (1); “esponjas” para los micro RNA, afectando a los genes de manera post-transcripcional (2); en ocasiones pueden traducirse (3); o modificar la estabilidad de otras moléculas de ARN (4), entre otras numerosas funciones celulares.

Es por esto que se ha planteado que la modificación de la expresión de algunos cRNA podría frenar la producción de tumores o la metástasis. Diversos métodos que los toman como posibles dianas terapéuticas están actualmente en investigación:

  • Por una parte, se está estudiando su silenciamiento por ribointerferencia.
  • Por otro lado, también se investiga el inducir su sobreexpresión, y utilizar su capacidad de actuar como “esponja” que limite la acción de miRNA oncogénicos.
  • Por último, también se han encontrado circRNA responsables de algunas resistencias terapéuticas. Un ejemplo es el circRNA-SORE. Tras aplicar en ratones un tratamiento que lo toma como diana, la respuesta al medicamento antineoplásico sorafenib fue restituida.
Figura 3. Resumen de las posibles aplicaciones de los cRNA en diversos tipos de cáncer: en color negro los posibles marcadores diagnósticos y pronósticos, y en azul las posibles dianas terapéuticas.

En conclusión, el descubrimiento de los circRNA ha abierto numerosas posibilidades para la investigación en cáncer, desde mejores herramientas diagnósticas a posibles vías de tratamiento. Aunque todavía existen limitaciones al no conocerse el completo la biogénesis y las funciones biológicas de estas moléculas, el futuro de estas líneas sin duda es muy prometedor.

Bibliografía

G. Pisignano, D. C. Michael, T. H. Visal, R. Pirlog, M. Ladomery, y G. A. Calin, «Going circular: history, present, and future of circRNAs in cancer», Oncogene, vol. 42, n.o 38, pp. 2783-2800, sep. 2023, doi: 10.1038/s41388-023-02780-w.

L. S. Kristensen, T. Jakobsen, H. Hager, y J. Kjems, «The emerging roles of circRNAs in cancer and oncology», Nat. Rev. Clin. Oncol., vol. 19, n.o 3, pp. 188-206, mar. 2022, doi: 10.1038/s41571-021-00585-y.