La noticia que comentaré a continuación fue publicada por el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) el 2 de noviembre de 2022 y cuyo artículo científico se publicó en la revista científica estadounidense Science Advances (volume 8, issue 44).
La protagonista de esta historia es una mujer española de 36 años que ha sufrido doce tumores a lo largo de su vida, siendo cinco de ellos malignos. No se sabía el porqué de estos hechos tan sorprendentes. Los científicos del CNIO afirmaban que un caso así era muy extraño y cuyas posibilidades de supervivencia eran ínfimas.
Para poder averiguar la causa de estos tumores se decidió realizar un estudio genético de esta propia mujer y de sus familiares (padres, hermanos, …). En un principio no se pudo llegar a una conclusión ya que todo resultó favorable en los árboles familiares. Por esta razón se quiso investigar aún más su caso a través de la secuenciación de células únicas.
Estudiando el genoma de miles de células de la afectada y sus familiares se pudo observar que la mujer no presentaba mutaciones en los genes que suelen desencadenar la formación de un tumor en caso de alteración (p53, BRCA1, BRCA2, PALB2, STK11). Sin embargo, se observó que presentaba una doble mutación en el gen MAD1L1, heredada una copia mutada por cada uno de sus progenitores.
El gen MAD1L1 se encuentra en el brazo corto del cromosoma 7, en la posición 22.3 (7p22.3). Este gen codifica para unas proteínas esenciales en el ciclo celular que intervienen en el punto de control del ensamblaje correcto de los microtúbulos en la anafase. Si los cromosomas no están bien alineados en esta fase del ciclo, este no continuará hasta que se solucione el problema. La afectada presentaba una mutación bialélica en este gen, produciendo en consecuencia un desbalance cromosómico en todas sus células (aneuploidías). La proteína MAD1 también se asocia con la proteína MAD2 en este proceso.
Este gen solamente se había estudiado en ratones hasta el momento, por lo que la información de este en humanos era todavía escasa, aunque se está investigando en los laboratorios a día de hoy. La afectada es el único caso humano que presenta esta doble mutación y los científicos no entendían cómo podía haber sobrevivido no a los tumores sino a los mecanismos de seguridad que presentamos en nuestro propio organismo, pudiendo no haber llegado a la vida a causa de un aborto natural. Por un lado, no se ha podido dar un nombre a esta enfermedad ya que solamente la padece ella; pero por el otro, se ha podido archivar como un síndrome de aneuploidía en mosaico variegadas (Mosaic Variegated Aneuplody syndrome – MVA), cuya prevalencia es de una persona por cada millón de habitantes. Ejemplos de genes que pueden causar este síndrome son BUB1B o CEP57, todos ellos también relacionados con el crecimiento celular.
Las características clínicas más frecuentes de los enfermos de MVA son microcefalia (tamaño de la cabeza más pequeño del esperado), micrognatia (mandíbula pequeña), anomalías del sistema nervioso central o anomalías oftalmológicas entre otras, como la mayor prevalencia de sufrir cáncer.
Con el estudio se pudo llegar a la conclusión de que esta mutación bialélica perturbaba el crecimiento celular natural, haciendo que se vuelva precipitado, descontrolado y cuyas células presentaban aneuploidías a causa de errores en la segregación cromosómica.
La gran pregunta era: ¿cómo ha podido sobrevivir la paciente estos años teniendo en cuenta su condición médica y genética?
La respuesta se hizo esperar, pero gracias al estudio de su caso en concreto se pudo establecer una razón coherente. Su propia enfermedad le había estado protegiendo en todo momento. La inestabilidad genómica que presentaban alrededor del 40% de sus células sanguíneas desencadenó procesos inflamatorios muy frecuentemente, lo que indujo a su sistema inmunitario a estar alerta y muy estimulado en todo momento. Por esta razón, el hecho de la inestabilidad genómica facilitó la destrucción de los tumores por el sistema inmunitario tras las cirugías y tratamientos oncológicos, puesto que ellos también presentan esta inestabilidad.
Gracias al uso de la secuenciación de células únicas se pudo también detectar la presencia de pequeñas colonias celulares con defectos cromosómicos que son muy comunes en la leucemia, pudiendo así utilizar estas técnicas para la prevención del cáncer antes de que este comience a desarrollarse como un tumor. Sin embargo, en España no existe una especialidad de genética clínica en la que futuros investigadores puedan especializarse y poder estudiar a estos pacientes y no pasar por alto casos de cáncer hereditarios.
Bibliografía
https://www.science.org/doi/epdf/10.1126/sciadv.abq5914
https://hospital.vallhebron.com/es/asistencia/enfermedades/predisposicion-genetica-al-cancer
https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=MAD1L1
Gracias Hugo, muy interesante!!!
En prácticas comentamos la importancia de los Puntos de control en el ciclo celular que determinan que la célula pase a la siguiente fase. En este caso parece que la mujer tiene una doble mutación en uno de los genes implicados en uno de estos Puntos de control, el de la segregación de los cromátidas en la Mitosis.
Pero lo que realmente llama la atención es que su sistema inmunitario ha aprendido y está alerta. Increíble!!!
Muchas gracias por tu comentario Yolanda.
La verdad es que esta afección es muy impactante y me sorprendió muchísimo la noticia al leerla por primera vez. Por ello decidí investigar un poquito más sobre ella para poder explicarla en la entrada.