El desarrollo de la inmunoterapia y su impacto en el tratamiento del cáncer son el fruto de muchos años de investigación. La inmunoterapia, en particular, tiene como objetivo aprovechar, manipular y potenciar la defensa del propio organismo contra las células tumorales.
La inmunoterapia usada como antitumoral hoy en día es el principal sector en desarrollo de ensayos clínicos a nivel global. Englobando un amplio abanico de posibilidades terapéuticas, sin embargo, actualmente se estudia en gran medida las estrategias de inmunoterapia adoptiva con células T, basadas en modificaciones del receptor de estos linfocitos T y el desarrollo de receptores antigénicos quiméricos (CAR)
El receptor de antígeno quimérico es un receptor sintético, el cual se trata de una proteína encontrada en la membrana de la célula. Consta de un dominio extracelular, el cual se une al Ag tumoral específico, la región bisagra, el dominio transmembrana y el dominio intracelular que posee la cadena Z del complejo CD3 que activa a la célula T
Por definición, todas las células CAR-T, tanto autólogas como alogénicas, son linfocitos T modificados genéticamente para expresar un receptor CAR específico en su membrana.
La inmunoterapia CAR surge de la combinación de los avances en terapia humoral específica contra el tumor y la manipulación genética de los linfocitos T, formando las células CAR-T. Una célula CAR-T está compuesta de los dominios de reconocimiento antigénico obtenidos de las regiones variables de las cadenas pesada y ligera de un anticuerpo monoclonal específico, unidas entre sí para formar una anticuerpo de cadena simple (scFv).
Este anticuerpo está acoplado a un dominio de señalización derivado del dominio intracelular de la cadena CD3ζ del receptor de la célula T-CD3. Los primeros CAR-T formados de esta manera fueron nombrados de primera generación.
Hoy en día la técnica explicada anteriormente ha evolucionado para incorporar a la estructura de señalización distintos dominios procedentes de distintas moléculas consideradas coestimuladoras como por ejemplo CD28, PX40 o 41BB, dando lugar a los CAR-T de segunda y tercera generación.
Por lo que pueden diseñarse CAR-T contra cualquier antígeno extracelular. A destacar las células CAR-T dirigidas contra el antígeno CD19 (llamadas CART-19) expresado en linfomas y leucemias linfoblásticas agudas de tipo B representando el mayor éxito clínico por el momento.
En España en paralelo se desarrollan CART-19 en instituciones académicas
Esta noticia mencionada, que fue publicada el 9 de enero de 2023, está basada en un proyecto con participación del CSIC en el cual se desarrollarán biocápsulas capaces de transportar células antitumorales CAR-T para invadir la zona cancerosa y acabar con las células malignas desde el interior del tumor.
Se trata de un ambicioso proyecto basado en el uso de células inmunitarias diseñadas específicamente para atacar moléculas expresadas en algunos tipos de tumores, estas son las células CAR-T. El objetivo es usarlas para tratar de una manera más efectiva y específica tumores sólidos.
Las células CAR-T estarán incluidas en cápsulas, estas capsulas diminutas van a ocultar en su interior las células modificadas pudiendo invadir la zona cancerosa acabando con las células malignas.
En este proyecto van a participar el Centro de Investigación contra el Cáncer de Salamanca (CIC) que es un instituto mixto de investigación del CSIC y la Universidad de Salamanca. También va a participar el Centro de Investigación Biomédica en Red de Cáncer (CIBERONC), la Universidad de Santiago de Compostela (USC) y el Cima Universidad de Navarra.
Las terapias con el uso de las células CAR-T ya son usadas en tratamientos oncológicos pero con muy baja eficacia ante los tumores sólidos. En búsqueda de mejorar estas terapias las biocápsulas que van a desarrollar favorecerán la implantación y diseminación localizada de las células CAR-T en este tipo de tumores.
También se va a incluir dentro de las células diferentes mezclas de moléculas que faciliten la actividad de las células a largo plazo, como la modificación del microambiente tumoral para que este ambiente sea receptivo para la acción antitumoral de las células y la permita.
“Con esta metodología queremos emplear la táctica del caballo de Troya: introducir en el tumor células CAR-T escondidas en una cápsula protectora para que, una vez liberadas, provoquen la destrucción de las células tumorales que las rodean de la forma más efectiva posible”
“Para ello, añade, las biocápsulas incluirán cócteles de moléculas biológicas dirigidas a facilitar la acción de las células CAR-T liberadas dentro del tumor. Usando un símil bélico, es como poder bombardear toda una zona de guerra tras haber inactivado las defensas antiaéreas del tumor”
el investigador del CSIC Xosé Bustelo
La clave de este proyecto que nos llena de esperanza es el uso de las cápsulas como caballos de Troya que nos permita mantener a soldados que serían estas células modificadas dentro de ellas y facilitarles armas que permitan que estos soldados sean los más letales posibles contra las células tumorales.
Tal y como explica Sandra Hervás (CIMA) como una de las investigadoras principales del proyecto. Van a usar como modelo de trabajo diversos subtipos de cáncer de mama que serán tratados con células CAR-T modificados genéticamente para que reconozcan moléculas que se expresan de forma específica en cada uno de dichos subtipos. El objetivo principal del proyecto es que más adelante estos tratamientos sirvan con ligeras modificaciones para otros tipos de tumores sólidos.
Se ha descubierto que otras aplicaciones de estas cápsulas es incorporar materiales magnéticos, que con una estimulación externa, permitan destruir células tumorales generando altas temperaturas dentro del tumor. El proyecto contempla también el estudio del interés potencial del uso simultáneo de esta con la quimioterapia o terapias dirigidas.
Tras haberse contrastado a nivel experimental en modelos celulares y animales, esta versión de inmunoterapia va a ser probada en ensayos clínicos, en manos de la empresa pública gallega de servicios sanitarios GALARIA
“Con este abordaje, queremos cerrar en el proyecto todo el ciclo que va desde la innovación en el laboratorio hasta la implementación práctica a nivel clínico de estas terapias”
Alicia Piñeiro
Este innovador proyecto llamado como Encapsulación de células CAR-T en sistemas porosos nanoestructurados bioactivos para su liberación dirigida en tumores sólidos ha sido concedido por la Agencia Estatal de Investigación del Ministerio de Ciencia e Innovación.
PUNTOS DÉBILES DE LA TÉCNICA
Hoy en día se plantean problemas como el uso de estas células contra tumores sólidos, también el medioambiente desarrollado por las células tumorales que es hostil para estas células inmunitarias y promueve su inactivación a corto plazo, una disminución de su eficacia a largo plazo debido a la diseminación de las células CAR-T inyectadas por todo el cuerpo del paciente.
Por último otro inconveniente es que alguna de estas terapias pueden tener efectos colaterales debido a que las moleculas que son reconocidas por las células CAR-T están presentes en algunos casos en células de nuestro cuerpo que no están implicadas en la enfermedad pudiendo ocasionar otros daños en tejidos que no tienen relación con la enfermedad
BIBLIOGRAFÍA
Acebal Arranz, C. (2022). Estrategias de producción de células CAR-T para uso alogénico: una revisión sistemática.
Mirones, I., Moreno, L., Patiño-García, A., Lizeaga, G., Moraleda, J. M., Toribio, M. L., … & Menéndez, P. (2020, July). Inmunoterapia con células CAR-T en hematooncología pediátrica. In Anales de Pediatría (Vol. 93, No. 1, pp. 59-e1). Elsevier Doyma.
CAR, D. D. L. T. Inmunoterapia CAR-T: la nueva era en el tratamiento del cáncer Comparte este post.