Los factores de transcripción que actúan a lo largo del genoma pueden formarse gracias a mezcolanzas genéticas que se crean al insertarse elementos transponibles en genes establecidos.
Hará 500 millones de años, se estaba fraguando en el genoma de algunos organismos afortunados algo que cambiaría para siempre el curso del desarrollo eucariótico: un gen llamado Pax6. Se cree que este gen dirigió la formación de un sistema visual primitivo; en los organismos actuales pone en marcha una cascada genética que recluta a más de 2000 genes para construir las diferentes partes del ojo.
Pax6 es solo uno de los miles de genes que codifican factores de transcripción, cada uno de los cuales tiene la poderosa capacidad de amplificar o silenciar miles de otros genes. Los genetistas han ido dando pasos hacia el conocimiento de cómo creó la evolución genes con funciones hasta cierto punto simples y directas, pero la explicación de los factores de transcripción se les escapa en muy buena medida. El problema está en que el éxito de un factor de transcripción depende de que tenga como blanco, a la vez y útilmente, un número enorme de sitios a lo largo del genoma; cuesta hacerse una idea de cómo logra la selección natural que suceda algo así. La respuesta tendría la clave para entender la aparición de novedades evolutivas complejas, el ojo por ejemplo, dice Cédric Feschotte, biólogo molecular de la Universidad Cornell.
Hace más de diez años, Feschotte apuntaba a los transposones como innovadores por excelencia en los genomas eucariotas. Los transposones, o elementos transponibles, son elementos genéticos que se copian por todo el genoma gracias a una enzima de empalme génico que ellos mismos hacen. Puede que Feschotte haya encontrado por fin la prueba de cargo que buscaba: como cuenta en Science junto con sus colaboradores, esos genes saltarines se han fusionado casi cien veces con otros genes en tetrápodos durante los últimos 300 millones de años, y es probable que muchas de las mezcolanzas genéticas resultantes codifiquen factores de transcripción.
El estudio da una explicación verosímil del nacimiento de los llamados reguladores maestros, como Pax6, dice Rachel Cosby, primera autora del artículo, antigua alumna de doctorado de Feschotte e investigadora doctoral ahora en los Institutos Nacionales de la Salud de Estados Unidos. Aunque se ha planteado la teoría de que Pax6 derivó hace cientos de millones de años de un transposón, en ese lapso tan largo las mutaciones han oscurecido las pistas de cómo se formó. «Podemos notar que seguramente derivó de un transposón, pero ocurrió hace tanto que nos hemos quedado sin la ventana por la que ver cómo evolucionó», dice.
David Adelson, catedrático de bioinformática y genética computacional de la Universidad de Adelaida, en Australia, y que no participó en el estudio, dice que este «proporciona un buen conocimiento mecanicista de la formación de esos genes, en la que implica por completo, como causa, a la actividad de los transposones».
Los científicos saben desde hace mucho que los transposones pueden fusionarse con los genes establecidos porque han visto las huellas genéticas distintivas de los transposones en unos cuantos de ellos, pero del mecanismo preciso en que se basan estas fusiones improbables se sabe poco. Al analizar los genes que tienen huellas de transposón en casi 600 tetrápodos, los investigadores hallaron 106 genes diferentes que puede que estén fusionados con un transposón. El genoma humano cuenta con 44 genes que seguramente nacieron de esa forma.
La estructura de los genes en las eucariotas es complicada, ya que sus instrucciones para la construcción de proteínas están interrumpidas por los intrones. Esas secuencias no codificadoras se transcriben, pero son eliminadas de las transcripciones en el ARN mensajero antes de que se produzca la traducción en proteínas. Pero según el nuevo estudio de Faschotte, un transposón puede saltar ocasionalmente a un intrón y cambiar lo que se traduce. En algunos de estos casos, la proteína fabricada por el gen de la fusión es una mezcolanza del producto original y de la enzima de empalme del transposón (la transposasa).
Una vez que se ha creado la proteína de fusión, «tiene un conjunto de sitios potenciales de enlace ya disponibles, dispersos por todo el genoma», dice Adelson, puesto que su parte de transposasa sigue atraída por los transposones. Cuantos más sitios potenciales de enlace para la proteína de fusión haya, mayor será la probabilidad de que cambie la expresión génica en la célula, con lo que puede que origine funciones nuevas.
«No son solo genes nuevos, sino toda una arquitectura nueva para las proteínas», dice Feschotte.
Cosby llama a los 106 genes de fusión descritos en el estudio «la más pequeña parte de la punta del iceberg». Adelson está de acuerdo y explica por qué: los sucesos que crean al azar genes de fusión de proteínas funcionales, no dañinas, dependen de una serie de coincidencias, han de ser sumamente raros; para que los genes de fusión se extiendan por toda una población y aguanten el paso del tiempo, la naturaleza tiene también que seleccionarlos positivamente de alguna forma. Puesto que los investigadores han encontrado con tanta facilidad los ejemplos descritos en el estudio, es que los transposones deben de causar sucesos de fusión mucho más a menudo, dice.
«Cada uno de estos pasos sucede solo muy improbablemente, pero así es como funciona la evolución», explica Feschotte. «Es muy excéntrica, oportunista y, al final, muy improbable, pero vemos que pasa una y otra vez en escalas de tiempo del orden de los cientos de millones de años».
Para comprobar si los genes de fusión actuaban como factores de transcripción, Cosby y sus colaboradores se fijaron en uno creado por la evolución en los murciélagos hace entre 25 y 44 millones de años, un abrir y cerrar de ojos en la escala temporal de la evolución. Cuando emplearon CRISPR para eliminarlo del genoma del murciélago, los cambios fueron asombrosos: se desregularon cientos de genes. En cuanto era restituido, se reanudaba la actividad genética normal.
Según Adelson, esto muestra que Cosby y sus coautores prácticamente «han pillado uno de esos sucesos de fusión en acción». Y añade: «Sorprende especialmente porque no se espera que un factor de transcripción nuevo cause una remodelación completa de las redes transcripcionales cuando su adquisición es bastante reciente».
Aunque los investigadores no determinaron la función de las demás proteínas de fusión definitivamente, los signos genéticos distintivos de los factores de transcripción están ahí: alrededor de un tercio de las proteínas de fusión contienen una parte llamada KRAB asociada con la represión de la transcripción del ADN en los animales. La razón de que las transposasas tendiesen a fusionar con genes codificadores de KRAB es un misterio, dice Feschotte.
Los transposones comprenden una buena cantidad de ADN eucariótico, y sin embargo los organismos adoptan medidas extremas para regular minuciosamente su actividad e impedir los estragos de la inestabilidad genómica y las mutaciones perjudiciales. Estos riesgos hacen que Adelson se pregunte si los genes de fusión no pondrán a veces en peligro la ordenada regulación génica. «No solo se perturba una cosa, sino que se perturba toda una cascada de cosas», afirma. «¿Cómo es posible que se pueda cambiar la expresión de todas ellas y no se tengan murciélagos de tres cabezas?». Cosby, sin embargo, cree que no es probable que un gen de fusión que conduzca a cambios morfogénicos perjudiciales pueda propagarse por una población entera.
Damon Lisch, genetista de plantas de la Universidad Purdue, que estudia los elementos transponibles y no participó en el estudio, espera que este contrarreste la idea, muy extendida, pero errónea, de que los transposones son «ADN basura». Los elementos transponibles generan muchísima diversidad y tuvieron que ver con la evolución de la placenta y del sistema inmunitario adaptativo, explica. «No son basura; son pequeñas criaturas vivas del genoma sujetas a una selección muy activa durante períodos de tiempo muy largos, y esto significa que desarrollan nuevas funciones que permanecen en el genoma», explica.
Aunque este estudio se centra en el mecanismo en que se basan los genes de fusión con la transposasa, la mayor parte, con mucho, del material genético nuevo se forma, según se cree, gracias a la duplicación, en la que se copian genes por accidente y las versiones adicionales divergen por las mutaciones. Pero una gran cantidad de material genético no significa que las funciones de las nuevas proteínas sean importantes, dice Cosby, que sigue investigando la función de las proteínas de fusión.
Según David Schatz, genetista molecular de la Universidad Yale que no participó en el estudio, la evolución es la apañadora y la oportunista por antonomasia. «Si se le da una herramienta, no la usará inmediatamente, pero antes o después la aprovechará».
Max Kozlov / Quanta Magazine
Artículo traducido por Investigación y Ciencia con el permiso de QuantaMagazine.org, una publicación independiente promovida por la Fundación Simons para potenciar la comprensión pública de la ciencia.
Referencia: «Recurrent evolution of vertebrate transcription factors by transposase capture», de Rachel L. Cosby et al., en Science, 19 de febrero de 2021:
volumen 371, número 6531, eabc6405
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